その他

甲状腺眼疾患に使われるモノクロナル抗体:未来の治療

神経眼科医清澤のコメント:フィラデルフィアのウィルズ眼科病院で行われた神経眼科セミナーのビデオを見ました。最初の症例は複視と乳頭浮腫を伴うバセドー病で、ステロイド投与、斜視手術、そして悪化するならば眼窩減圧術という流れで話が進みました。その中で甲状腺眼疾患に使われるモノクロナル抗体という話がありました。調べてみるとこの薬剤はFDAの審査を経るところまで来ているようです。昨年のJ neuroophthalmologyにミニレビューが出ていました。相当に有望な薬剤の様ですが、未だに日本では臨床投与できる段階ではないと思います。ご興味のある医師(及び患者さん)は原著に当たってみてください。Journal of Neuro-Ophthalmology: March 2020 – Volume 40 – Issue 1 – p 74-83です。

甲状腺関連眼症におけるテプロツムマブ:治療的インスリン様成長因子-I受容体阻害の理論的根拠

(以下に総説の抜粋)(スミス、テリーJ. MD

概要

甲状腺関連眼症(TAO)はグレーブス病の自己免疫成分であり、現在利用可能な医学的治療法では信頼性が高く安全な治療法はありません。過去数十年にわたって実験的に生成された洞察に基づいて、インスリン様成長因子-I受容体(IGF-IR)はTAOの病因に関与している。さらに、IGF-IR阻害剤であるテプロツムマブは、活動性の中等度から重度のTAOの有望な治療法として2つの臨床試験から明らかになりました。この簡単なレビューは、この疾患のテプロツムマブの開発の根底にある理論的根拠の概要を提供することを目的としています。テプロツムマブは、アクティブなTAOの治療兵器庫で間もなくその場所を占める可能性があります。

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グレーブス病の中心であり、おそらくその根底にあるTAO(甲状腺関連眼症 別名グレーブス眼症)は、甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)に対する免疫寛容の喪失です。甲状腺刺激免疫グロブリン(TSI)として知られる刺激性抗TSHR抗体は、GDで独自に生成され、TAOのほとんどの患者で検出されます。TSIレベルは一般にTAOの臨床行動と相関することがわかっていますが、これらの自己抗体とTSHR抗原特異的T細胞が眼窩組織で作用する正確なメカニズムはまだ完全には解明されていません。最近実施された2つの臨床試験により、IGF-IRを標的とするモノクローナル阻害抗体であるテプロツムマブ(Tepro)を、活動性の患者を対象に検討した有望な結果が得られました。9)。アイキャッチ画像:甲状腺関連眼症を呈している患者の画像。患者は、眼球突出、眼瞼収縮、眼窩周囲浮腫、および疾患の初期(活動)期の炎症を示します。

甲状腺関連眼症の臨床症状

TAOは通常、ドライアイ、流涙の増加、眼窩周囲の腫れや不快感、眼圧の上昇、まぶたの収縮と遅滞、結膜炎、局所的な炎症などの軽度の症状と徴候を最初に示します(10)。進行と変化を特徴とするTAOの活動期は、通常2〜3年続きますが、短時間で数か月しか続かない場合もあります。

活動期のTAOの治療は通常、糖質コルチコイドなどの抗炎症薬に限定されており、その有効性は限られており、予測不可能であり、さらに、糖質コルチコイドは時には重篤な副作用を伴います。

手術は通常、眼球突出を減らすための眼窩減圧から始まり、複視を矯正するための斜視手術、そして最後に眼瞼の修復を行って眼球突出を改善し、眼の被覆を改善する段階で行われます。さらに、喫煙者は病気の再活性化を発症する可能性が高くなります。

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甲状腺関連眼症は、グレーブス病の統合的要素ですか、それとも単に頻繁な併存疾患ですか?

TAOとGD甲状腺機能亢進症のメカニズムの関係は、不確実性に包まれたままです。2つの自己免疫成分は、特徴的な眼の異常を示し、生涯にわたって甲状腺機能障害を示す患者のほとんどと臨床的に密接に関連しています(1)。

活動性甲状腺関連眼症のための現在および開発中の治療的景観

一次管理を構成するものについての意見は、北米の開業医によって異なり、西ヨーロッパの開業医とは異なるようです。糖質コルチコイドステロイドなどの非特異的免疫調節剤が広く使用されており、一部の患者では炎症や局所的な鬱血を軽減するのに効果的です。ステロイドも他の治療法も、TAOの最終的な結果を変えることは示されていません。

甲状腺関連眼症における組織リモデリングの病原性アンダーピニング

組織の特徴的な変化は、眼窩内および眼窩に隣接して発生する他のほとんどの疾患プロセスとは異なります。ヒアルロン酸(HA)の過剰な蓄積は、この組織拡張の少なくとも一部の原因です。眼窩のHAは、主に線維芽細胞によって産生されると推定されています。マスト細胞は、TAOの眼窩線維芽細胞によるHA産生の調節因子として関与しています。

疾患エフェクターとしての眼窩線維芽細胞

特徴的な組織リモデリングの中核には眼窩線維芽細胞があり、TAOでは独特の表現型属性を示します。それらの特性の多くは、健康な眼窩に由来する線維芽細胞や他の解剖学的領域に由来する線維芽細胞とは一線を画しています。これらの特徴的な細胞特性の理解は、健康な眼窩からの組織には存在しないTAOの軌道線維芽細胞のサブセットを含むCD34 +線維芽細胞の発見によって進歩しました。これらの骨髄細胞は、おそらく単球系統の循環骨髄前駆細胞から生じます。まとめると、線維細胞が眼窩にあると、TAOの免疫病因の中心的な役割を果たしている可能性があることを強く示唆しています。さらに、Slit2は、TAO軌道における線維細胞およびそれらのCD34 +線維芽細胞誘導体の免疫反応性を支配している可能性があります。

甲状腺関連眼症の病因におけるインスリン様成長因子-I受容体の関与

一部の研究者はTSHRを超えて冒険し、TAOに関与している可能性のある他のもっともらしい分子自己免疫標的/メカニズムを検討しました。IGF-IRを標的とする自己抗体がGDで生成される可能性があることを示唆していた。

TSIを検出できなかった重度のTAOのまれな症例の特定は、別の自己抗原も関与している可能性があることを示唆しました。

GD-IgGは、「活性化によって調節され、正常なT細胞が発現および分泌される」(RANTES)やIL-16(67,68,71)などの遺伝子をコードする走化性物質を誘導する可能性があります。(中略)かなりの数の証拠が、IGF-IRとそれに関連するタンパク質およびシグナル伝達経路がTAOに関与している可能性があり、したがって、悪用可能な治療標的となる可能性があることを示唆しています。

甲状腺に関連する活動性、中等度から重度の眼症に対する効果的かつ安全な治療法としてのテプロツムマブのエビデンス

テプロツムマブ(Tepro)は、β-アレスチンに偏ったアゴニストとして作用するIGF-IR阻害剤です。この薬は、TAOでの潜在的な使用のために転用するために利用可能になりました。インビトロで実施された研究は、テプロおよび他のいくつかのIGF-IR阻害剤が炎症性遺伝子の発現を変化させ、線維細胞および眼窩線維芽細胞における重要な生理学的パラメーターを阻害できることを示しました。これらの発見に基づいて、活性、中等度から重度のTAOにおけるTeproの第2相治療試験が、その有効性と安全性を研究するために設計されました。この研究は、登録から9か月以内に眼症状が始まった患者が含まれていました。88人の患者がランダムにTeproまたはプラセボの投与を受けるように割り当てられました。どちらも24週間にわたって3週間間隔で静脈内注入によって投与されました。24週目に決定された主要転帰は、より重篤な影響を受けた(実験)眼における眼球突出(2mm以上)およびCAS(7ポイントスケールで2ポイント以上)の減少の総合エンドポイントです。副次的評価項目には、眼球突出とCASスコアの低下、および連続変数として測定されたグレーブス眼症の生活の質に関する質問票(GO-QOL)の改善が含まれていました。P <0.001)。Teproの効果は急速でした。18/42(43%)は、2/45が主要転帰を満たしたプラセボとは対照的に、治療の6週目に反応しました(P <0.001)。二次転帰に関しては、CAS(P <0.001)、眼球突出(P <0.001)、GO-QOL視覚機能サブスケール(P <0.001)、および主観的複視(P <0.001)の改善において、Teproはプラセボよりも優れていました。 24週目に評価されました。眼球突出の結果は、テプロツムマブを投与されたグループの71.4%で満たされましたが、プラセボ治療を受けた患者の20%がこの反応を達成しました(P  <0.001)。GO-QOLの外観サブスケールは、プラセボよりも改善する傾向がありましたが、どの時点でも統計的有意性を達成できませんでした。データの事後分析により、Teproを投与された患者の多くが6週目(P <0.005)以降のすべての検査(P <0.001)でプラセボ群の患者よりも0または1のCASスコアを達成したことが明らかになりました。安全性に関して、観察された唯一の薬物関連の有害事象は、既存の糖尿病患者の高血糖症でした。それらの症例は投薬調整によって管理されました。いずれの場合も、糖尿病治療薬の投与量の要件は、治療段階の完了後にベースラインに戻りました。その第2相試験の結果に基づいて、米国FDAはTAOのTeproを画期的治療薬として指定しました。

2017年10月24日からの結果は、Teproを投与された患者の82.9%対プラセボを投与された患者の9.5%が一次反応を達成し、24日後に眼球突出のベースラインから2mm以上減少したことを明らかにしました。2019年7月10日に、アクティブなTAOの治療におけるTeproの生物学的製剤承認申請を提出しました。

結論

Teproは、ほぼ完全にin vitroで実施された研究に基づいて、当初意図されていた適応症からTAOに転用されました。この疾患での使用の理論的根拠は、これらの洞察から生じ、IGF-IR経路の正常および病態生理学の解明から得られました。もっともらしいメカニズムに基づいて、Teproはこの厄介な状態の経過を有意義に変えるようです。これは、2つの多施設、プラセボ対照、前向き試験から生まれ、有望な結果と有望な安全性プロファイルを備えています。

バセドー病、グレビス病、甲状腺機能亢進症の眼症状

 

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