近視性黄斑新生血管に関するゲノムワイドなメタ分析により、新たな感受性遺伝子座が特定され、加齢性黄斑変性症との共通遺伝的感受性が明らかになった 森野 和也 三宅 正弘 …∙大野 京子∙辻川 明孝 長浜研究会：
清澤のコメント：本日届いたOphthalmology Retinaからの論文を紹介します。この論文の緒言と要旨を素人向けに短くまとめると次のようになります。京都大学と東京科学大学の共同研究です。
近視が広がるにつれ、それに伴う目の合併症「近視性黄斑新生血管：mMNV」が失明の大きな原因となっている。しかし、この病気の詳しいメカニズムや、なぜこの病気になるのかはまだはっきりしていない。mMNVは「加齢黄斑変性（AMD）」とも似ていて、その遺伝的な要因を調べることが重要である。この研究では、目の病気「近視性黄斑新生血管：mMNV」に関わる遺伝子を大規模に調査した。調査の結果、新しい遺伝子が特定され、この遺伝子が近視性黄斑新生血管mMNVや加齢性黄斑変性症に関係していることがわかった。これにより、mMNVのメカニズムや将来的な治療のターゲットに関するヒントを得ることができた。
この病気についてもっと知りたい方には、次に訳した調査の詳細および更に論文の原文を読むことが勧められます。
――――――――
Genome-wide Meta-analysis for Myopic Macular Neovascularization Identified a Novel Susceptibility Locus and Revealed a Shared Genetic Susceptibility with Age-Related Macular Degeneration – Ophthalmology Retina
原著論文Ophthalmology Retina第9巻第4号p367-377 2025年4月
近視性黄斑新生血管に関するゲノムワイドなメタ分析により、新たな感受性遺伝子座が特定され、加齢性黄斑変性症との共通遺伝的感受性が明らかになった 森野 和也 三宅 正弘 …∙大野 京子∙辻川 明孝 長浜研究会
緒言：近視および強度近視の有病率は世界中で急速に増加しており、重大な公衆衛生問題となっている。近視性黄斑新生血管（mMNV）は、視力を脅かす近視の重大な合併症であり、先進国における失明の主な原因となっている。加齢黄斑変性（AMD）などの視力を脅かす他の疾患と同様に、黄斑新生血管（MNV）は、mMNVの発症において中心的な役割を果たしている。AMDに関連するMNVは主に網膜色素上皮（RPE）の老化とドルーゼンの沈着によって引き起こされるが、mMNVは近視に関連するブルッフ膜の破裂によって生じる。ほとんどのMNVはこれらの疾患の1つに分類でき、高齢者のMNVは主にAMDに関連し、若い世代ではmMNVの割合が大きくなっている。以前に報告されているように、mMNV の予後は不良であり、治療せずに放置した場合、5 年以内に 89% の症例で視力 2/20 以下に悪化し、10 年後にはこの数字は 96% に増加するという証拠があります。この病状は極めて重要ですが、その分子生物学的メカニズムはほとんどわかっていません。 AMDに伴うMNVの発症は遺伝的要因によるところが大きいことが知られているが、近視に伴うMNVの遺伝的背景を調査した研究は6～8件と限られている。2010年代初頭から、複数の研究者が候補遺伝子解析を実施し、AMDや高度近視感受性遺伝子を候補遺伝子として評価することで、mMNVの感受性遺伝子を探索してきた。これらの研究の一部では、CFI 9やPEDF 10などの潜在的なmMNV感受性遺伝子が特定されたが、これらの関連性はその後の研究では十分に再現されず、依然として議論の的となっている。さらに、mMNV発症とARMS2 9、11～14などの他の候補遺伝子との間に有意な関連性は確認されていない。ゲノムワイド関連解析（GWAS）の時代であるにもかかわらず、おそらくAMDに比べてサンプルサイズが限られているため、mMNVのGWASはまだ報告されていない。これらの要因は、mMNVの病因の理解を妨げている。 本研究では、mMNV のゲノムワイドなメタ分析を実施し、よく複製されている mMNV 感受性遺伝子座を特定しました。また、これらの遺伝子座と、mMNV と AMD の間で遺伝的感受性が共通していることを示した、以前に報告された AMD 感受性遺伝子との関連性も評価しました。
抄録； 目的：強度近視患者における近視性黄斑新生血管（mMNV）の感受性遺伝子座を特定する。 デザイン：ゲノムワイド関連研究 (GWAS) のメタ分析 (メタ GWAS)。 参加者：対象は、mMNV 患者 608 名と mMNV のない対照群 2175 名を含む高度近視者 2783 名でした。 方法：我々は、ジェノタイピングプラットフォーム（Illumina Asian Screening Array [ASA]データセット、Illumina Human610 BeadChip [610K]データセット、全ゲノムシーケンシング[WGS]データセット）に従って実施された3つの独立したGWASのメタ分析を実施し、年齢、性別、眼軸長、および第1～3主成分を調整しました。DeltaSVMを使用して、一塩基多型（SNP）の感受性周辺のDNA配列への転写因子（TF）の結合親和性を評価しました。さらに、以前に報告された加齢黄斑変性（AMD）感受性遺伝子座の寄与を評価しました。 主な評価項目：強度近視患者における SNP と mMNV の関連性。 結果：メタGWASにより、TEX29 – LINC02337のrs56257842がmMNVの新規感受性SNPとして同定され（オッズ比[OR] meta = 0.62、P meta = 4.63 × 10 −8、I 2 = 0.00）、これはすべてのデータセットで一貫してmMNVと関連していた（OR ASA = 0.59、P ASA = 1.71 × 10 −4、 OR 610K = 0.63、P 610K = 5.53 × 10 −4、OR WGS = 0.66、P WGS = 4.38 × 10 −2）。転写因子全体の解析により、rs56257842 が C アレル（代替アレル）を持つ場合、TF ZNF740 および EGR1 はこの遺伝子座への結合親和性を失い、rs56257842 が C アレルを持つ場合、WNT シグナル伝達関連 TF ZBTB33 は結合親和性を獲得することが示されました。AMD 感受性遺伝子座の関連性を調べたところ、CETPの rs12720922 はmMNV と統計的に有意な関連性を示しました（OR meta = 0.52、P meta = 1.55 × 10 −5 ）が、 ARMS2付近の rs61871745 はわずかな関連性を示しました（OR meta = 1.25、P meta = 7.79 × 10 −3）。 結論：私たちの研究では、強度近視における mMNV に関連する新しい遺伝子座を特定しました。その後の分析により、mMNV の分子生物学に関する重要な知見が得られ、mMNV の潜在的な治療ターゲットが明らかになりました。さらに、私たちの研究結果は、mMNV と AMD の間に共通の遺伝的感受性があることを示唆しています。
コメント