清澤のコメント：「運動失調を伴う先天性代謝異常：現在および将来の治療選択肢」という総説論文がCellという有名雑誌に発表され、東京医科歯科大横田教授の論文（私も共著）も引用されました。
ーーーーーーーー
運動失調を伴う先天性代謝異常：現在および将来の治療選択肢
cell 2023、12(18)、 2314 ; https://doi.org/10.3390/cells12182314
公開日: 2023 年 9 月 19 日
抄録
多くの遺伝性運動失調は先天性代謝異常 (IEM) によって引き起こされ、そのほとんどは臨床症状が非常に不均一です。疾患特異的な治療法が利用できる可能性があるため、迅速な診断が重要です。このレビューでは、疾患別にまとめた代謝失調症の包括的な概要を提供し、特にファースト・イン・ヒト遺伝子治療に重点を置いた新規臨床試験と新たな治療法に焦点を当てます。私たちは、疾患特異的な治療法が存在する場合にはそれを提示し、疾患負担を改善し生活の質を向上させることを目的とした、これらの非常に不均一な疾患（小脳失調症が表現型の一部である）の対症療法に関する現在の証拠をレビューします。一般に、最良の医療を提供するには、病因に関係なく、小脳失調症の治療に対する多面的かつ総合的なアプローチが必要です。理学療法と言語および作業療法は義務付けられています。家族計画について情報に基づいた決定を下すには、遺伝カウンセリングが不可欠です。
キーワード:
遺伝性代謝失調症。小脳失調症; 先天的な代謝異常。対症療法; 疾患修飾治療; GM2-ガングリオシドーシス; ニーマンピックタイプ C ; 代謝性疾患; リソソーム貯蔵障害; 無βリポタンパク質血症; 脳腱性黄色腫症; 炭水化物代謝の障害。神経変性; 神経保護; 眼球モーター; バイオマーカー; アセチル-L-ロイシン; アセチル-DL-ロイシン
1. 緒言（清澤注：前提となる現況をこの章で知ることができます）
遺伝性（または遺伝性）小脳性運動失調は、運動とバランスの調整を担う脳の部分である小脳および小脳ネットワークに影響を与える、個別にはまれで進行性の神経障害の異種グループです。運動失調は、反復的な転倒、ぎこちなさ、調整の困難、ろれつが回らない、細かい運動能力の障害につながる不安定な歩行を特徴としています。神経眼科および耳科の症状は、共通のテント下経路およびネットワークの機能不全を考慮すると、運動失調の構成要素および/または運動失調につながる要因である可能性もあります。運動失調は、ほとんどが常染色体劣性遺伝ですが、場合によっては X 連鎖またはミトコンドリア遺伝を伴う先天性代謝異常症 (IEM) によって引き起こされる場合があります。
IEM における代謝経路の障害が多くの機能に影響を与えることを考慮すると、小脳失調症は主要な症状である可能性があっても、臨床像の 1 つの要素にすぎません。中枢神経系（CNS）の特定の神経細胞集団の脆弱性は、機能ネットワークの混乱を引き起こし、精神症状や全身症状を伴う特定の、しかししばしば多面的なパターンの神経障害を引き起こす可能性があります。運動失調は、IEM で最も一般的な運動障害です。他の運動障害とさまざまな組み合わせで発生します。たとえば、中間代謝の欠陥は振戦を伴うことがよくありますが、複雑な分子の IEM はジストニアを伴うことが多くなります。症状の発生の時間的パターンに基づいて、根底にある代謝異常（すなわち、代謝不全、中間代謝のIEMの場合に一般的に発生する）の悪化によって発生する間欠的な代謝失調と、慢性的な代謝失調を区別することができます。静的または進行性の代謝失調。通常、複雑な分子の合成または分解に関与する酵素またはトランスポーターの欠損によって引き起こされ、細胞内貯蔵などによる慢性的な脳細胞の機能不全および神経変性を引き起こします。主な症状としての運動失調は、成人発症型の IEM などの軽度の欠陥で発生することがよくあります [ 1 ]。
現在、遺伝性小脳失調症の治療法はなく、重大な医療ニーズが満たされていません。
したがって、中間代謝障害でよく起こる代謝不全によって引き起こされるCNSへの潜在的な不可逆的な損傷を防ぐために、根本的なIEMを迅速に診断することが最も重要です。現在、一般的な治療アプローチは、症状を管理し、疾患の進行を予防または遅らせ（可能であれば疾患特異的治療法を導入することにより）、生活の質を改善することを目的としています。最近、一部の IEM に対して有望な遺伝子治療試験が開始されており、例えば、GM2 ガングリオシドーシスまたは異染性白質ジストロフィーに対するファーストインヒト試験 [ 2 ]や、後者では、自然史データと比較した神経学的状態、症状の顕著な長期改善が示されています。一部の IEM に対する予備実験的遺伝子治療は動物実験でテストされています [ 5 ]。一部の IEM には、非常に特殊な発症メカニズムがあります。したがって、標的治療は疾患の進行の安定化/減速、あるいは疾患の徴候や症状の軽減につながる可能性があります。IEM に関するいくつかの一般原則を定式化できます。
-
病気の発症が早ければ早いほど、一般に重症度は高くなります。病気の重症度は、影響を受けた遺伝子産物 (酵素など) の残存活性と相関することがよくあります。
-
中間代謝の IEM の急性代償不全に対する緊急治療には、一般に、必要に応じてインスリンを含む高血糖の静脈内投与による非特異的な抗異化治療が含まれます。また、必要に応じて、栄養の一時的な削減または停止と、より具体的な解毒手段を組み合わせた治療も含まれます。高アンモニア血症の場合のアンモニアスカベンジャーとして（疾患群別のガイドラインを参照）。
-
一般的な対症療法の原則に関しては、抗精神病薬、抗うつ薬、およびバクロフェンやチザニジンなどの筋弛緩薬と組み合わせて抗発作薬を使用するか、局所性/部分性痙縮/ジストニアの場合にはボツロトキシンによる治療を使用して、負担を軽減する必要があります。複数の病気の症状。
一部の代謝失調症は、標準化された新生児スクリーニングの一環として、または神経学的異常が最初に気づいた時点で、生化学的スクリーニングによって診断できます。生化学マーカーを持たない IEM の場合、第一選択の診断は通常、遺伝子検査によって行われますが、変異体の欠如、重要性が未知の変異体の存在、またはその他の不確定な所見によって妨げられる可能性があります。未診断患者の精密検査においては、機能的検査が依然として重要である。例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、培養線維芽細胞に対する比較的単純な生化学的アッセイによって、または臨床的にはグルコース負荷試験によって確証することができます。
ここでは、主な疾患発現または付随する疾患発現として運動失調を呈する可能性のある、最も重要なグループ化または個別の IEM をレビューします。私たちは、リソソーム貯蔵障害に焦点を当てて、臨床像と現在および将来の可能性のある治療選択肢について説明します。
ーーー具体的な引用部分ーーーー
7. ミネラル、金属、ビタミンの代謝障害
7.1. ビタミン E 欠乏症を伴う運動失調 (ORPHA:96 および OMIM: 277460)
ビタミン E 欠乏による運動失調には、α-トコフェロール転送タンパク質を担うTTPA遺伝子の変異など、さまざまな原因が考えられます。いくつかの遺伝性代謝失調症はビタミン E 欠乏症と関連しています。しかし、他のさまざまな非遺伝的原因（吸収不良や栄養失調など）による二次的なビタミンE欠乏症も、同様に運動失調を引き起こす可能性がある [ 141、142 ]。この運動失調はゆっくりと進行し、神経障害を伴い、フリードライヒ運動失調に似ている可能性があります。網膜色素変性症 [ 143 ] またはジストニア [ 144 ]を呈する患者もいます。スムーズな追跡、サッケード、視運動性眼振を妨げる水平方向のマイクロサッカード振動、および過換気誘発性の眼球動揺や海馬も同様に報告されている [ 145 ]。
143の文献は：
. 1997 Jun;41(6):826-32.
doi: 10.1002/ana.410410621.
Friedreich-like ataxia with retinitis pigmentosa caused by the His101Gln mutation of the alpha-tocopherol transfer protein gene
ーーーーーーーー
コメント