アルツハイマー病の治療のためのADUHELM（aducanumab-avwa）とは：
清澤のコメント：東京医科歯科大学の教室だよりに所敬名誉教授がアルツハイマー病に関する記事を書いておられます。まずは、それを引用させていただきます。僭越ながら、この内容について私の知るところと、調べられたところを加えてみます。サムネイル画像は美しいアルツハイマー病のアミロードベータ画像です。
―――所教授の随筆引用 引用開始――
認知症と視覚
平成 25 年の厚生労働省の調査によると、65 歳の高齢者のうち認知症患者が推計 462 万人に 達すると言われています。更に、認知症の前段階とされる軽度認知障害（MCI:Mild Congnitive Impairments）も推計 400 万人で、両者を合わせると 65 歳以上の 4 人に 1 人が認知症のリスク を抱えていることになります。 認知症にはアルツハイマー型認知症、脳血管型認知症、レビーLewy小体病、前頭側頭葉変性症、パーキンソン病などがあります。
このうち、アルツハイマー型認知症と脳血管型認知症は頻度が高いものです。 認知症の視覚障害には、視力、色覚、視野、注視や滑動性衝動性眼球運動、空間視、コント ラスト感度、固視状態、読書スピードなどの障害のほか、幻視や錯覚の報告があり多種多様です。視力の判断は困難ですが、末期には障害されると言われています。このように診断に特徴となる視覚障害症状はないのが現状です。 最も頻度の高いアルツハイマー型認知症では脳のいたるところにアミロイドβの蓄積と Tau proteins(タウ蛋白)からなる神経原線維変化が生じ、時間の経過とともに、ニューロンは、相互に連絡し合う能力を失い、最終的には死滅します。
アルツハイマー型認知症の視覚に関係する病理学的所見では、網膜神経節細胞の減少、網膜神経線維の菲薄化、視神経軸索の密度の減少、外側膝状体の大細胞、小細胞の減少、脳では側頭葉、頭頂葉の萎縮の他、稀に後頭葉の萎縮も見られています。
認知症の機能画像評価の手法に SPECT（single photon emission computed tomography）,fM RI(functional MRI),PET(positron emission tomography)、眼科領域では OCT(optic coherence tomography)（神経線維の厚さの測定など）などが用いられます。 最近、アルツハイマー型認知症の根本的治療として、「アデュカヌマブ ADUHELM」が FDA で迅速承認されました。この薬剤は、脳内からアミロイド β を除去することで病気の進行を抑 制する画期的薬で、今後が期待されます。 所 敬
ーーー引用終了ーーー
清澤のコメント追加：私が東京医科歯科大学に赴任する前に、米国で担当したのがアルツハイマー病の眼科症状の研究でした。 （Kiyosawa M, Bosley TM, Chawluk J. Jamieson D, et al.: Alzheimer’s disease with prominent visual symptoms, Clinical and metaboic evaluation. Ophthalmolgy 96: 1077-1096, 1989.）まず、アルツハイマー病には視覚症状を強く持つ患者と、視覚症状の訴えがない患者が居ました。視覚症状のある患者さんでは画像の中に隠された図形を抽出する能力の低下が着目されました。５角形を２つ重ね書いて見せ、そういう意味合いを読み取って書き写せるかという検査（認知症のMMSIテストの最後の質問）が通過できません。チトマスステレオテストも、石原色覚検査が読みにくいのも同様に、複雑な視覚情報から意味を抽出する能力の欠損のようでした。これは、脳内で糖代謝が低下した領域の分布に対応していました。しかし、どちらかというと網膜や外側膝状体の大細胞系の障害から始まるというのが私の印象でした。
所教授が注目したもう一つの点は、ADUHEL（aducanumab-avwa）というアルツハイマー病の治療に適応となる初めてのモノクローナル抗体の話です。私が研究に従事した時にはまだアミロイドベータという言葉さえも普通には使われてはいませんでした。最近ではPETでもアミロイドベータの神経画像がアルツハイマー病の診断に用いられています。調べてみると次のことがかかれていました。（https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/aduhelm-aducanumab-avwa-alzheimers/）
アルツハイマー病に関する
ADUHELM（aducanumab-avwa）は、アルツハイマー病の治療に適応となる初めてのモノクローナル抗体です。その開発者はバイオジェン、エーザイ。セラピークラスはアミロイドベータ指向のヒトモノクローナル抗体です。現在の適応症は、アルツハイマー病。このアデュカヌマブは、ほぼ20年でアルツハイマー病に対して承認された最初の新しい治療法です。アルツハイマー病は、脳内のアミロイドベータプラークの蓄積によって引き起こされます。ADUHELMは、アミロイドベータに向けられたヒトモノクローナル抗体です。
ADUHELMは、透明から乳白色、無色から黄色の溶液で、静脈内投与用の100mg / ml溶液の単回投与バイアルで入手できます。軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の平均体重74kgの患者に対して、4週間に1回投与される1回の注射の卸売価格は4,312ドルです。維持費（10mg / kg）は年間56,000ドルかかります。
ADUHELMの承認と論争
2020年7月、Biogenは、ADUHELM（aducanumab-avwa）注射用の生物学的製剤承認申請（BLA）を米国食品医薬品局（FDA）に提出しました。2021年6月、FDAは、ADUHELMで治療された患者で観察された、この疾患の特徴的なバイオマーカーであるアミロイドベータプラークの減少に基づいて、この薬剤の迅速承認を承認しました。これは、米国で承認されたアルツハイマー病のほぼ20年ぶりの新しい治療法です。
FDAのこの薬の承認は、その決定的な臨床試験データの差異のために物議を醸しました。会社から提出された申請は非常に複雑であり、臨床研究はその臨床的利益に関していくつかのギャップを残しました。
FDAの諮問委員会は、ADUHELMの臨床的利益についてさまざまな見解を持っており、その承認について全会一致ではありませんでした。
アルツハイマー病の原因と症状
アルツハイマー病は、タウの病状と神経変性の蓄積を促進する脳内のアミロイドベータプラークの蓄積によって引き起こされる進行性神経変性障害です。
アデュカヌマブの作用機序
ADUHELMは、蓄積された可溶性および不溶性のアミロイドベータに対して、脳内のレベルを低下させるヒト免疫グロブリンガンマ1（IgG1）モノクローナル抗体です。
アデュカヌマブの臨床試験
アルツハイマー病の治療に対するADUHELMの有効性は、アルツハイマー病の初期段階の患者を対象とした2つの二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間、第3相臨床試験EMERGE（研究1）およびENGAGE（研究2）で評価されました。 。
研究の主要評価項目は、アルツハイマー病患者の臨床的衰退の遅れでした。EMERGEは主要エンドポイントを満たし、臨床的衰退の減少を示しましたが、ENGAGEは主要エンドポイントを満たしていませんでした。これにもかかわらず、ADUHELMは、脳内のアミロイドベータプラークのレベルの一貫した用量依存性および時間依存性の低下を示しました。
別の探索的、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、用量設定の第1b相試験、PRIMEでは、197人の患者が無作為化されて10mg / kgのADUHELMまたはプラセボが投与されました。ADUHELM治療を受けた患者の約61％が、アミロイドベータプラークの減少に対して一貫した用量依存的および時間依存的効果を示しました。
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