清澤のコメント：先に目に関係したドラッグデリバリーシステム市場の将来性が喧伝されていましたのでどのようなものが研究されているのかを調べてみました。眼のドラッグデリバリーシステムの進歩Jennifer J他の抜き書きです。（Kang-Mieler, J.J., Rudeen, K.M., Liu, W. et al. Advances in ocular drug delivery systems. Eye 34, 1371–1379 (2020). https://doi.org/10.1038/s41433-020-0809-0）
概要
薬剤の最近の進歩により、新生血管の加齢性黄斑変性症（AMD）、糖尿病性黄斑浮腫（DMO）、網膜血管閉塞症（RVO）などのさまざまな網膜疾患の治療が成功しています。これらの治療では、多くの場合、長期間にわたって薬物を繰り返し注射する必要があります。これらの繰り返される治療の負担を軽減するために、低侵襲のドラッグデリバリーシステムが必要です。理想的な治療法は、かなりの数ヶ月の治療が必要になる可能性があることを認識し、単一の適用後の意図された治療期間中、有効なレベルの薬物を維持する必要があります。治療の選択肢を改善するために調査中の多くのアプローチがあります。このレビューでは、新しい生体材料のインプラントとデポの選択されたドラッグデリバリーシステムの利点と制限を強調します。
序章
加齢性黄斑変性症（AMD）に続発する脈絡膜血管新生（CNV）、糖尿病性黄斑浮腫（DMO）、網膜静脈閉塞症（RVO）などの網膜疾患は、重度の視覚合併症や失明につながる可能性があります。これらの疾患の治療には、硝子体内薬物注射を繰り返す必要があります。この場合、頻度と期間は疾患の詳細によって異なります。治療は患者に利益をもたらしますが、繰り返しの治療は患者、その家族、医師、および医療制度に大きな負担をかけます。
目の解剖学的構造は、治療薬を送達することを困難にします。血液網膜関門（BRB）に、目が意図眼組織[到達しようとしている異物、及び薬剤の曝露に対して抵抗性である。BRBは、内側と外側のバリアで構成されています。BRBは、網膜血管内皮、虹彩血管上皮、および無色素毛様体上皮の密着結合によって維持され、バリアは網膜の恒常性を維持するために不可欠です。外側の構成要素は、網膜色素上皮（RPE）と毛様体扁平部の色素上皮細胞の接合部複合体で構成されています。内側のセグメントは、網膜毛細血管の内皮細胞間の密着結合で構成されています。血液網膜関門のため、細胞成分がなく、より親油性の分子に対して選択的に透過性があるため、分子の対流はほとんどありません。
眼は、眼の薬物が送達される可能性のある複数の侵入経路を提供します。眼の前眼部への送達は、局所および結膜下経路を介して達成されるか、または前房内に注射され得る。後眼部送達は、局所的、全身的、および眼周囲（すなわち、テノン嚢下）、脈絡膜上腔、および眼内（すなわち、硝子体内）注射を介して達成することができる。治療薬送達の成功は、送達部位、組織バリア、および関与する薬剤の種類に依存します。
米国食品医薬品局（FDA）は、ペガプタニブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、および最近ではブロルシズマブ（以前のベバシズマブの適応外使用とともに）を含むいくつかの抗血管内皮増殖因子（抗VEGF）治療薬を血管新生眼疾患に承認しました。。これらの治療法はすべて、硝子体内注射による治療を毎月または2か月間（またはブロルシズマブでは最大3か月間）長期間にわたって行います。抗VEGF療法の導入以来、AMD、RVO、およびDMOに続くCNVのゴールドスタンダード治療となっています。これらの薬剤は、CNVの他のさまざまな炎症性および/または変性性の原因の設定でも使用されます。効果的な治療効果はありますが、生体材料とナノテクノロジーの進歩により、生分解性の微粒子とナノ粒子、ヒドロゲル、眼球インプラントの研究が大幅に成長しました。これらはすべて眼球薬剤を含む可能性があり、それによってさまざまな薬剤の送達が改善されます。さらに、徐放性薬物療法は、現在の臨床治療に関連する副作用を改善し、眼疾患の全体的な社会経済的影響を低下させる可能性があります。標的化送達へのアプローチは進化し続けており、眼の薬物送達は急速に進んでいます。以下のレビューでは、後眼部に焦点を当てた眼のドラッグデリバリーの最近の進歩を紹介します。
マイクロニードル
繊維状の組成と大きな表面積のために、強膜は薬物拡散に対する耐性が低く、魅力的な送達部位になります。大きな表面積（眼の総眼表面積の約95％）は、経強膜吸収を介して網膜の特定の場所に神経保護剤、抗酸化剤、または抗血管新生剤を送達する可能性を提供します。研究によると、70 kDaまでの分子は強膜に容易に浸透できますが、角膜を通過すると1kDa未満になります。経強膜送達の主な課題は、高い薬物クリアランスメカニズムと静的、動的、および代謝の障壁があるため、眼内の効果的な薬物濃度を容易に達成できない可能性があることです。
マイクロニードルは、遊離またはカプセル化された薬物の低侵襲送達を可能にします。
マイクロカニューレ挿入またはマイクロカテーテル：
Microcannulationまたはマイクロカテーテルは、もともとcanaloplasty [用に設計されたが、技術は現在、脈絡膜上腔に眼の薬物送達システムのために検討されています。iTrackマイクロカテーテル（iScience Interventional、Menlo Park、CA、USA）には、簡単な挿入ガイダンスのための光照明用の光ファイバーが含まれています。Olsenらは、薬物動態研究で、トリアムシノロンアセトニド（TA）がブタの眼組織に少なくとも120日間留まり、全身レベルが低いことを示しました
硝子体内インプラント
硝子体内注射は、治療レベルの薬物を眼に送達するための最も直接的なモードを提供します。こうした眼内炎、網膜剥離、ブドウ膜炎、白内障、緑内障や[などの注射関連合併症の有限個持っていないものの、硝子体内注射は、米国のオフィスベースの手法であります。眼内インプラントは、既知の用量の持続性治療薬を標的部位に直接送達することや、血液眼関門を迂回することなど、従来の眼への薬物投与方法に比べて多くの利点があります。徐放性硝子体内インプラントはまた、感染または網膜剥離のリスクを低減し、全身曝露が少なく、治療を硝子体に局所化する可能性があります。
カプセル化されたセルテクノロジー
Neurotech Pharmaceuticals、Incは、繊毛神経栄養因子（CNTF）の送達を可能にするカプセル化細胞技術であるNT-501（Renexus®）を開発しています。NT-501は、網膜色素変性症（RP）および乾性AMDの潜在的な治療のためにCNTFを分泌する遺伝子組み換え細胞株を含む埋め込み型高分子デバイスです。遺伝子組み換えヒトRPE細胞は、組換えヒトCNTFを分泌し、細胞をロードできる6本のポリエチレンテレフタレート糸の足場を囲む半透膜からなる中空管カプセルにパッケージされています。
固形コルチコステロイドインプラント
固形眼用インプラントは、長期間にわたって薬剤を投与することにより、反復治療の必要性を排除します。EyePoint Pharmaceuticalsは固体ポリマーインプラントを開発しました。このインプラントは、最大3年間小分子を放出することができます。インプラントの長さはわずか3.5mm、直径は0.37 mmで、小さなゲージの針から注入できます。
高分子ナノ粒子と微粒子
ナノ粒子（サイズが10nmから1µmの範囲）およびマイクロ粒子（1から1000 µmの範囲）システムは、特定の薬物および用途に合わせて調整できるさまざまな材料（天然または合成）が幅広く利用できるため、魅力的なドラッグデリバリープラットフォームです。
ヒドロゲルデリバリーシステム
Ocular Therapeutixは、Regeneronと共同で、持続的な抗VEGF送達のための注射可能で生体吸収性のヒドロゲル技術を開発しています。彼らは、湿性AMDおよび他の網膜新生血管疾患を対象とした4〜6か月間のアフリベルセプトの持続的送達のためのOTX-IVTの実現可能性を調査しています
複合ドラッグデリバリーシステム（DDS）
注射可能な高分子ナノ粒子と微粒子は、制御可能で持続的な薬物放出を提供しますが、課題の1つは、それらを眼の注射部位に局在化させることです。正常な眼は50日以内に微粒子を除去でき、硝子体切除された眼は14日以内に微粒子を除去できることが示されています。眼内の粒子の動きを制限するために、注射可能なヒドロゲルは、注射後の局所的かつ延長された薬物放出を提供するためのナノおよびマイクロ粒子の第2の担体としての良い候補となり得ます。この複合DDS、マイクロ/ナノ粒子ヒドロゲルの混合物、さらに延びる放出によって単独粒子およびヒドロゲルの両方の上の利点を提供し、初期バーストを減少させます。さらに、タンパク質と小分子の両方をさまざまな方法で粒子とヒドロゲルにカプセル化して、送達の可能性を高めることができます。
ポートデリバリーシステム（PDS）
ForSight VISION4、Incは、PDSを開発し、その技術をGenentech、Incにライセンス供与しました。PDSは、硝子体に外科的に挿入される非分解性の詰め替え可能なインプラントです。インプラントの中央にあるセルフシールセプタムにより、インプラントを取り外すことなく薬剤リザーバーを補充できます。
結論
眼の障壁のために、後眼部への最適な薬物送達は依然として大きな課題である。理想的な送達システムは、単一の適用後の意図された治療期間中、有効な薬物レベルを維持する必要があります。各テクノロジーには、独自の利点と制限があります。効果は薬の種類と用途によって異なります。
表1臨床試験または開発中の眼のドラッグデリバリーシステム（表を省略）
ドラッグデリバリーの将来の改善は、新しい薬剤の開発、および/または現在利用可能な薬剤のより効果的なデリバリーという2つの面に沿って進化します。おそらく、侵襲性が低く、作用が長く、徐放性の製剤に重点が置かれ続けるでしょう。生体材料とナノテクノロジーの分野における最近の進歩により、これらの持続的な眼のドラッグデリバリーシステムが近い将来、さまざまな臨床状態の標準治療に大きな影響を与えるという大きな期待と可能性があります。
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