眼のトキソプラズマ症の網膜脈絡膜炎の誘発の重要なメカニズムとしての網膜フェロトーシス 山田 和久, ほか Redox Biology、Volume 67, November 2023, 102890
https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102890
清澤のコメント；網膜のRetinal ferroptosis（網膜フェロトーシス）は、鉄依存性のプログラム細胞死の一種です。この現象は、過剰な鉄の蓄積と脂質過酸化によって引き起こされます。網膜フェロトーシスは、特に網膜の細胞において、鉄が過剰に蓄積し、脂質が酸化されることで細胞が死ぬプロセスです。この細胞死は、網膜の健康に重要な役割を果たしており、特定の眼疾患、例えば加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症などに関連しています。研究によれば、フェロトーシスを抑制することで、これらの疾患の進行を遅らせる可能性があるとされています。この研究はトキソプラスマ症での黄斑萎縮がこのフェロトーシスに関連したことを示した最初の論文のようです。
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ハイライト
眼トキソプラズマ症（OT）患者の硝子体液中の鉄濃度は減少していました。.
網膜フェロトーシスは、T. gondiiに感染したマウスの眼でも観察されました。
デフェリプロンは、網膜への鉄の蓄積を減らすことによりOTを予防しました。
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要約
トキソプラズマ症は、世界人口の約3分の1が罹患している主要な感染症であり、その主な臨床症状である眼トキソプラズマ症(OT)は、視力を脅かす重篤な疾患です。しかし、OTの診断は臨床所見に基づいており、ポリメラーゼ連鎖反応や抗体検出などの生化学的検査でもその改善が必要です。さらに、OT標的治療の有効性は限られています。したがって、診断と治療のための追加の対策が必要です。今回、OTに感染したヒト患者の硝子体液(VH)中の鉄濃度が有意に減少したことを初めて報告しました。分子メカニズムのさらなる解明のために、トレーサーを硝子体内に注入した T. gondii感染のマウスモデルを確立しました。57Feは、神経感覚網膜に蓄積されました。T. gondiiに感染した眼は、脂質過酸化の増加、グルタチオンペルオキシダーゼ-4発現の減少、および視細胞のミトコンドリア変形をクリステの喪失として示しました。これらの知見は、OTの光受容体におけるフェロトーシス過程の関与を強く示唆しています。さらに FDAが承認した鉄キレート剤であるデフェリプロンは、鉄の摂取を減らしただけでなく、網膜の炎症を抑えることでトキソプラズマ誘発性網膜炎も改善しました。結論として、VHの鉄レベルは、 OTの潜在的な治療法として診断マーカーおよび鉄キレート剤として機能する可能性があります。
グラフィカルアブストラクト
網膜フェロトーシス
―――論文の背景を理解するためにイントロダクションも採録しますーーーー
- イントロダクション
トキソプラズマ症は、細胞内寄生原虫である トキソプラズマ原虫の感染によって引き起こされる人獣共通感染症であり、世界人口の約3分の1が罹患していると推定されています.眼のトキソプラズマ症(OT)は、その主要な臨床症状の1つです。OTの有病率は地域によって異なりますが、南アメリカの特定の地域では、人口の17%が影響を受けていると報告されています。OTの主な病変であるトキソプラズマ性網脈絡膜炎は、急性壊死性網膜炎を特徴とし、後部ブドウ膜炎の全症例の28%〜50%を占めています。さらに、OT患者の27%で視力喪失が発生し、OT患者の24%は1眼で法的失明につながります.
OTの診断は、主に限局性壊死性網膜膏体炎の臨床観察に基づいています。臨床所見と生化学的検査の組み合わせ、例えば、房水(AH)または硝子体液(VH)での抗体検出は、一般的に満足のいく診断結果を達成するのに十分です。非定型症例や診断が不確定な症例でも、眼内抗体産生(Goldmann-Witmer係数)や房水(AH)または硝子体液(VH)のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などの抗体価は、高い特異性で有用です.しかし、AH検体を用いて行われたPCR検査は、最も信頼性の高い診断方法の一つである一方で、検出率は<30%以下です.医療水準の違いが感染症のコントロールに影響を与える可能性があるため、専門性の高い機器を使用せずに診断率を向上させることが望ましいです。以前の研究では、T. gondiiや他の微生物が複製と生存のために鉄を必要とすることが示されています。対照的に、微生物の栄養鉄の遮断は、細菌および真核病原体に対する宿主の防御方法の1つであるため、宿主は微生物による鉄の貯蔵の枯渇を防ぐための固有のメカニズムを持っています。鉄は、酸素輸送、DNA合成、アデノシン三リン酸の生成など、さまざまな重要な生物学的プロセスで必要であり、したがって、細胞は十分な鉄を含まなければなりません。しかし、鉄分が過剰になると活性酸素が発生し、酸化ストレスの原因となります。したがって、厳密な鉄濃度制御は、細胞の生存と死の両方にとって重要です。さらに、フェロトーシスまたは鉄関連の調節性壊死は脂質過酸化によって引き起こされ、カスパーゼ、ネクロソーム成分、シクロフィリンD、およびオートファジーの分子機構の関与なしに発生すると報告されています。本研究では、ヒトのOT患者由来のVHは、他の網膜疾患よりも有意に低い鉄レベルを示したことを観察しました。その後、OTのマウスモデルを確立し、フェロトーシスプロセスの関与を明らかにしました。さらに、鉄キレート剤であるデフェリプロンがマウスモデルのOTを改善することを見出しました。
――――――（この論文はRETINAMedicine Vol 13：63pに取り上げられています）
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