清澤のコメント：2002年ころ中国からの留学生王維芳さんを迎えて、私たち東京医科歯科大学眼科の神経眼科グループでは動物の目の神経受容体分布を生体オートラジオグラムという手法で調べるという研究を東京都老人医学研究所の石渡喜一先生の指導で行っていました（末尾　注１）。その論文が今回「網膜のシグマ1受容体：神経保護効果と潜在的なメカニズム」という大きな総説に引用してもらうことができました。シグマ受容体が緑内障をはじめとする網膜疾患の研究でこれほどの意味を持つ日がこようとは予測もできませんでした。まことに感慨深いものがあります。

 Xu, Z.; Lei, Y.; Qin, H.; Zhang, S.; Li, P.; Yao, K. Sigma-1 Receptor in Retina: Neuroprotective Effects and Potential Mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 7572. https://doi.org/10.3390/ijms23147572

その総説の概要をここにまとめてみました。

1、   緒言

シグマ受容体はかつて、カッパ、ミュー、シグマの3つのサブタイプからなるオピオイド受容体の1つのサブタイプと間違えられていました。その後、典型的なオピオイド受容体拮抗薬がシグマリガンドSKF10047の効果を阻害できなかったため、シグマ受容体は普遍的なオピオイド受容体と区別されることがわかりました。

研究が進むにつれて、シグマ1受容体は生理学的および病理学的状態の両方で重要な役割を果たすことがわかっています。

図1. シグマ1受容体の組織分布の概要。脳、腎臓、心臓、肝臓、肺、眼球などのさまざまな臓器にあります。Sigma-1受容体は、光受容細胞、網膜中間ニューロン（双極細胞、アマクリン細胞、水平細胞）、ミュラー細胞、網膜神経節細胞など、さまざまな種類の網膜で発現します。ONL、外顆粒層; INL、内顆粒層; GCL、神経節細胞層。

2.網膜におけるシグマ1受容体の発現と分子相互作用

図2. 網膜におけるシグマ1受容体の細胞内分布と分子相互作用の図。免疫蛍光法によるマウス網膜におけるシグマ-1受容体の発現を概略図の右側に示した。共焦点スキャンは、シグマ-1受容体が主にONL、INL、およびGCLの核膜で発現し、信号が白い矢印でラベル付けされていることを示しました。

　網膜での発現とは別に、シグマ-1受容体は、さまざまな種の他の眼の構造や、生理学的および病理学的機能に関連する他の眼の細胞株にも分布していました。シグマ1受容体を発現する眼組織に関する初期の研究は涙腺でした。それ以来、虹彩と毛様体、RPE-脈絡膜複合体、角膜、水晶体など、他の眼組織での発現に関連する一連の研究が連続して報告されました。シグマ-1受容体を発現する眼細胞には、層状上皮の円柱細胞、角膜上皮細胞、RPE細胞、およびヒト水晶体上皮細胞株が含まれていました。これらの品種には、ウシ、ウサギ、マウス、ブタ、ウシ、サル、ラット、およびヒトが含まれていました[ 文献５７が王さんが筆頭著者である我々のの論文です]。

3.網膜におけるシグマ1受容体の関連するシグナル伝達経路

（省略）

4.シグマ1受容体の神経保護効果：多くの研究により、複数の網膜症モデルおよび網膜のさまざまな細胞サブタイプにおけるシグマ1受容体の保護的役割が確認されています。

図5. 網膜におけるシグマ1受容体の神経保護効果。概略図は、主に酸化ストレスの抑制、病理学的オートファジーの緩和、細胞アポトーシスと抗炎症の減少を含む、網膜におけるシグマ1受容体の保護効果を列挙しています。これらの効果は、網膜の厚さと構造を維持し、炎症性因子と炎症性細胞の産生を減らし、細胞の生存を高めることに貢献します。

5.シグマ1受容体関連疾患

5.1。網膜の病気：シグマ1受容体の理解が深まるにつれ、生理学的および病理学的状態においてシグマ受容体が果たす役割はますます重要になっています。シグマ1受容体の欠陥は、一連の悪影響を引き起こします。上記のすべての研究は、シグマ1受容体が、緑内障、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症などの網膜疾患の治療標的となる可能性があることを示唆しています。

5.2　その他の病気：ここに示した上記の網膜疾患とは別に、一連の研究により、シグマ-1受容体は、神経変性疾患、慢性疼痛、癌、薬物中毒、および心血管疾患を含む他のいくつかの疾患の潜在的な治療標的の1つであることが示されました。ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症からなる変性疾患の表現型と進行に関与しています。

6.結論と展望

シグマ1受容体の最初の発見以来、複数の調査により、酸化ストレス、細胞オートファジー、細胞アポトーシス、および抗炎症を介した網膜におけるシグマ1受容体の潜在的な保護的役割についての洞察が得られました。合成および内因性アゴニストとシグマ1受容体欠損マウスを適用して、網膜の分子メカニズムとシグナル伝達経路を特定しました。レビューされた研究は、網膜変性疾患、特に緑内障、糖尿病性網膜症、および網膜色素変性症におけるシグマ-1受容体の有望な治療的役割を示唆しています。それにもかかわらず、1つの広く分布している分子シャペロンとして、網膜変性疾患においてシグマ-1受容体が果たす神経保護効果のより特異的な分子メカニズムは、深く探求され研究されてはいない。

今回の総説の概要

網膜変性疾患は、世界中で重度の視覚障害、さらには不可逆的な失明につながる主要な要因です。網膜変性疾患の治療アプローチは、科学研究における非常に緊急かつホットなスポットの1つです。シグマ1受容体は、小胞体（ER）膜およびER関連ミトコンドリア膜（ER-MAM）に存在する新規の多機能リガンド媒介分子シャペロンです。さまざまな種の多くの臓器や組織に広く分布しており、さまざまな変性疾患に対する保護効果をもたらします。30年以上にわたって、かなりの研究が網膜におけるシグマ1受容体の神経保護機能を明らかにし、作用の分子メカニズムを探求しようと試みてきました。

キーワード： シグマ-1受容体; 変性網膜疾患; 神経保護; Nrf2シグナル伝達経路; MAPKシグナル伝達経路

 受領：2022年6月8日 / 改訂：2022年7月3日 / 承認済み：2022年7月5日 / 公開日：2022年7月8日

（この記事は、網膜の特集高度研究に属しています）

注１；我々の過去の論文；Wang, W.F.; Ishiwata, K.; Kiyosawa, M.; Kawamura, K.; Oda, K.; Kobayashi, T.; Matsuno, K.; Mochizuki, M. Visualization of sigma1 receptors in eyes by ex vivo autoradiography and in vivo positron emission tomography. Exp. Eye Res. 2002, 75, 723–730.