ドライアイ

[No.2131] 人工涙液による感染症：米国眼科学会記事紹介

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人工涙液による感染症

眼科ジャーナル
眼科総合診療、角膜・外科疾患
  • 音声をダウンロードする2023 年初頭に、汚染された市販の人工涙液製品の使用に関連して数人が死亡したというニュースが流れ、その結果、FDA と CDC が警告し、製品のリコールが行われました。マット・フェン博士は何が起こったのかを振り返り、Ophthalmology誌の社説「市販の人工涙液による感染症：患者と臨床医への影響」（下に訳文を採録します）の著者であるゲイリー・ノバック博士と学んだ教訓について話し合います。

市販の人工涙液による感染: 患者と臨床医への影響。ノバック、ゲイリー D.　Ophthalmology、第 130 巻、第 11 号、1114 – 1117サンフランシスコで開催されるAAO 2023

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社説| 130 巻、第 11 号、P1114-1117、2023年11月

市販の人工涙液による感染: 患者と臨床医への影響

DOI: https://doi.org/10.1016/j.optha.2023.08.008
2023 年 2 月 2 日、米国のネットワーク夕方ニュース番組は、汚染されたと推定される市販 (OTC) 人工涙液による感染症を報じました。このいわゆる医療ミステリーは、2022 年 5 月にロサンゼルスで眼感染症の 2 件の孤立した症例報告があったことから始まりました。症例報告はその後 6 か月間で全米各地から増加しました。2022年5月から2023年4月までに、敗血症による死亡者が4人発生した。少なくとも1人の患者から、ヴェローナインテグロン媒介メタロ-β-ラクタマーゼおよびギアナ拡張スペクトル-β-ラクタマーゼを有する緑膿菌のカルバペネム耐性株が分離されたが、これは米国ではこれまで報告されていなかった。比較的新しい静脈内セファロスポリン、セフィ​​デロコルに対してのみ感受性があるようでした。2022 年 11 月、疫学調査により、この病気の共通の疑いのある製品が特定されました。2023年2月（約3か月後）、食品医薬品局（FDA）と疾病管理予防センターは警告と製品リコールを発表した（「人工涙液潤滑剤点眼薬」、EzriCareとDelsam Pharmaが販売）。
これとは別に、FDA はこの製品の製造元 (Global Pharma Healthcare) を査察し、2023 年 1 月初旬に、化学、製造、および管理の品質に関する国際基準である適正製造基準の違反に基づいて医薬品の「輸入禁止」命令を出しました。
当然のことながら、患者は現在、これらの点眼薬だけでなく、すべての局所眼科薬の品質にも懸念を抱いています。カリフォルニア大学デービス校の同僚のジェフリー・マー医師とともに、私たちは地域社会向けに患者中心のガイダンスを開発しました。私たちは、リコールされた製品による治療を中止し、感染症の兆候や症状に警戒し、他の眼科薬を継続し、質問があれば医療専門家に連絡することを推奨しました。
OTC 用の眼科用医薬品製品は、米国では公定モノグラフによって規制されており、事前の承認は必要ありません。ただし、無菌であり、適正製造基準に従って製造されている必要があります。眼科用医薬品は、保存された複数回用量の容器（例、眼圧降下薬の 2.5 ml ボトル）、非保存の単位用量容器（例、300 ～ 400 μl のドライアイ治療薬）、または複数回用量の非保存製品用の特別な機能の容器（例、 、ドライアイ疾患の治療のための選択された薬剤5.5 ml）。アウトブレイクにおける問題の製品は保存されておらず、複数回投与されたものであり、汚染を防ぐための特別なシステムはありませんでした。したがって、明らかに FDA 規制 (21 CFR 200.50、330.1、349) に準拠していませんでした。
印刷物、放送、電子メディアで全国的警報が発令されてから数か月が経ったにもかかわらず、依然としてこの製品による新たな感染者が明らかになっているのは驚くべきことです。同様の状況は、2021年にリコールされた人工呼吸器でも見られ、その後さらに6000件の有害事象報告があり、そのうち40人が死亡した。
これは、公衆衛生上の危機に対応する米国の能力、特に変化をもたらす方法について語る可能性がある。
眼科医は何ができるのでしょうか？患者がリコールされた製品を使用しないことを保証することに加えて、おそらく患者は、臨床担当者がそれらを確認できるように、診察の際にすべての薬剤を持参するよう求められるかもしれません。別のメーカーが特別な容器や密閉システムを使用せずに複数回投与の非保存製品を製造し、患者がそれを購入した場合には、その使用を中止する必要があります。しかし、特別な容器蓋を持たない非保存の複数回用量製品の問題は、OTC 涙液製品を超えて、調剤薬局によって製造される選択された眼科用製品の比較的頻繁な慣行にまで及びます。
臨床医は医薬品の安全性と有効性について考える傾向がありますが、化学、製造、および管理に関する一般の認識は限られています。FDA 医薬品評価研究センターでは、医薬品品質局が医薬品の品質を監督しています。
薬学的用語では、品質には、有効成分の濃度の分析、分解物の評価、賦形剤 (不活性成分) の検討、無菌性の確認、および関連する場合は防腐剤の分析が含まれます。保存された製品の試験には、接種された細菌や真菌に対する保存剤の有効性の評価も含まれます。防腐剤の有効性に関する規制当局の要件は国によって異なり、米国が常に最も厳しいとは限らないことに注意してください。これらのテストは、有効期限をサポートするために、最初の製造時、臨床研究または商業用途に製品をリリースするとき、および保管期間全体にわたって必要とされます。市販の処方箋製品は、販売前に規制当局によるデータの審査を受け、安定性と無菌性について継続的に分析することが求められています。製造設備も検査の対象となります。過去 10 年間で、少なくとも 5 件の眼科用新製品の承認が、臨床上の安全性や有効性ではなく、薬剤化学に関連した理由で保留されてきました。
最近、網膜適応症の硝子体内製品の承認が製造上の理由で FDA から遅れました (つまり、完全な回答書が発行されました)。
通常、スーパーマーケットで購入する牛乳の品質を心配する必要がないのと同じように、臨床医は市販製品が基準を満たしているため、その化学的性質や無菌性の問題を心配する必要はありません。幸いなことに、この記事で指摘されている OTC 涙液製品の汚染のような事例はまれです。しかし、現在の出来事を踏まえると、眼科用医薬品の品質についての意識を高める必要があると私は考えています。

2023年初め、大手眼科用医薬品メーカーが破産を宣言した（イリノイ州ガーニーのエイコーン・ファーマシューティカルズ）。この会社は多くの眼科薬の唯一の供給者であったため、地域社会は製品不足と患者ケアへの影響を懸念しています。その後、同社は製造された製品の安定性と無菌性試験を今後は実施しないと発表した。この検査は、医薬品の品質と表示された有効期限の両方を保証するための鍵であるため、この決定により、薬局や患者に販売されている製品が危険にさらされる可能性があります。
したがって、影響を受ける製品を処方または使用しないでください。
米国では、医師が適切と判断した適応症に対して、特定の患者に承認された薬剤を処方することが医療行為として認められています（21 US Code §396）。これに関連して、医師は薬剤師に、個々の患者のニーズに基づいて製品を調合するよう指示することもあります。FDA は、この声明の中で、個別治療の利点と、化学的品質が低下する可能性のある配合製品のリスクとのバランスを考慮した、次のように述べています。 、とりわけ、安全性、有効性、品質に関して政府機関の市販前審査を受ける必要がないため、患者にとってより大きなリスクをもたらす可能性もあります。。。」
FDA の懸念の証拠として、また調剤薬局が製造した非経口製品に起因する髄膜炎の発生に対応して、FDA は米国議会と協力して 2013 年医薬品品質安全法 (公法 113 ～ 54) の可決に取り組みました。 、調剤薬局の規制が強化されました。
市販の医薬品とは異なり、調剤薬局で製造される製品には、メーカー製品に記載されているレベルの製品品質は必要ありません。ほとんどの場合、テストがほとんどまたはまったく行われないため、市販製品と同じかどうかを知るのは困難です。最近の報告では、近視の進行を防ぐために配合された低濃度アトロピンの適応外使用について詳しく説明されています。製造、組成、品質、有効期限は、問い合わせた調剤薬局ごとに調製と表示が大きく異なります。
調剤薬局の製品を分析したその後の研究では、製品中のアトロピン、分解剤、防腐剤の pH、体積、濃度が広範囲であることが判明しました。
適切なデータがないまま、いくつかの分子を組み合わせた未承認の眼科用製品を製造および販売していた別の調剤薬局は、FDA から警告書を受け取りました。
3 番目の例では、調剤薬局が注射薬を調製する際に原薬の誤った塩を使用しましたが、その有効性と安全性は不明でした。
眼科では 2 つの適応外治療が普及しています。1 つは白内障や他の前眼部手術中の予防薬としての前房内モキシフロキサシン (場合によっては配合)、もう 1 つは脈絡膜血管新生の治療のためのベバシズマブ (静脈内腫瘍製剤から分注) です。この慣行の問題の中には、不明な製品品質や感染のリスクがあります。、
私は最近、同僚と一緒に、調剤薬局の眼内用眼科製品に関連するリスクを検討しました。
これらのリスクには、トリアムシノロン、モキシフロキサシン、ベバシズマブの配合または小分け製剤による重篤な有害事象（眼内炎および視力喪失）が含まれます。、  、  、 
感染のリスクに関する薬疫学的研究では、市販品、配合品、または小分けされた製品のいずれでも、注射あたり 0.2% 未満の眼内注射による感染は比較的稀であることが指摘されています。それにもかかわらず、眼内感染の結果は視力を脅かす可能性があるため、すべての硝子体内注射の無菌包装を義務付ける政策を提案する人もいます。、  、  、 
眼感染症のリスクは、眼表面疾患患者における自己血清点眼治療など、他の眼科治療では潜在的に深刻な問題となる可能性があります。変性眼疾患には眼内幹細胞。
米国における眼科用自己製品の規制は、複雑かつ敵対的かつ動的です。
潜在的な汚染や感染、表示範囲外の薬物濃度、または pH や浸透圧の変化に関して、配合された眼科用医薬品の使用のリスクの大きさを定量化できれば理想的です。ただし、配合製品のテストは市販製品のテストよりもはるかに厳格ではないため、このリスクを定量化する方法は存在しません。幸いなことに、配合された眼科用製品による感染の症例報告はほとんどありません。潜在的な過少投与または過剰投与の影響を検出するのはさらに困難ですが、治療マージンが広い一部の製品（シクロスポリンやアトロピンなど）では許容される可能性があります。それにもかかわらず、臨床現場では、有効性が不十分な患者や予期せぬ有害事象が発生した患者の場合、医薬品の品質と患者の反応を区別することはできません。
要約すると、個別に配合された薬剤、特に汚染、ひいては患者感染のリスクが最も高い複数回投与の非保存製品を必要とする患者の治療法を改善するために、眼科医は何ができるでしょうか? 1 つの提案は、調剤薬局との関係を築き、製剤の詳細と、実施される場合はどのような検査が行われるかを理解することです。しかし、最終的には、眼科医は各患者の利益とリスクを評価し、治療法を個別化する際に、製品の品質問題（汚染、不十分な効力など）を認識する必要があります。私は、微生物学的側面を含む、この解説のレビュー中に利用可能になった記事を認めます。、そして症例報告。

参考文献

    • 米国食品医薬品局
    FDAは、汚染の可能性があるため、消費者にEzriCare人工涙液を購入または使用しないよう警告しています。

    (入手可能な場所: )

    https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-consumers-not-purchase-or-use-ezricare-artificial-tears-due-potential-contamination。2023年

    (アクセス日 07.06.23 )　（引用文献は以下を省略、清澤）

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