単純ヘルペス ウイルス (HSV) は生涯にわたるありふれたな感染症で、多くの場合は無症候性です。2015-2016 米国国民健康・栄養調査では、HSV 1 型（HSV-1）の有病率は 47.8%、HSV 2 型（HSV-2）は 11.9%でした。世界的に、HSV 角膜炎の発生率は、重度の視覚障害をもたらす 40,000例 の新しい症例を含め、年間 150 万人です。米国では、約 500,000 人が眼の HSV に罹患しています。HSV-IおよびHSV-IIの眼症状には、眼瞼結膜炎、上皮性角膜炎、間質性角膜炎（壊死性または非壊死性）、虹彩毛様体炎、および/または急性網膜壊死が含まれます。
単純ヘルペスウイルス (HSV) 間質性角膜炎および内皮炎
疾患
HSV 感染は、ほぼすべての眼組織に炎症を引き起こす可能性があります。角膜病変の場合、上皮、間質、または内皮が影響を受ける可能性があります。ヘルペス間質性角膜炎 (HSK) と HSV 内皮炎はどちらも間質混濁を臨床的に呈する可能性があるため、区別が難しい場合があります。ヘルペス間質性角膜炎 では、間質混濁は間質内の免疫病理によるものであり、多くの場合角膜血管新生に関連しており、再発性エピソードは不可逆的な間質の瘢痕化と視力喪失につながる可能性があります。
単純ヘルペス（HSV）内皮炎では、ウイルスによって引き起こされる二次炎症および/または内皮細胞の直接感染のいずれかが、内皮機能障害とそれに続く間質の浮腫および混濁を引き起こすと考えられています。真の内皮炎による間質性瘢痕はまれです。HSK と HSV 内皮炎の症状は似ているように見えるかもしれませんが、これらは両方とも HSV 感染によって誘発される 2 つの異なる病理学的メカニズムを表しています。
病因
眼の 単純ヘルペスHSV 感染症の大部分は、新生児の眼の感染症の場合を除きHSV 1 型 (HSV-1) によって引き起こされます。ヘルペスウイルスは、感染を引き起こす能力と潜伏期 (比較的静止状態) を確立する能力において独特です。したがって、ウイルスは宿主から完全に根絶されることはなく、再活性化して再発する可能性があります。紫外線への暴露、心理的ストレス、およびホルモン変動 を含む特定のストレッサーへの反応で単純ヘルペスウイルスHSV は潜伏期から再活性化し、感染の初期段階で再発性疾患を伴う感染性ビリオンを生成する可能性があります。角膜を含む口腔顔面領域の粘膜および上皮表面の 単純ヘルペス感染は、三叉神経のそれぞれの区分内で三叉神経節へのウイルスの逆行性軸索輸送に先行し、そこで追加のウイルス複製が発生し、神経核内で潜伏が確立されます。ストレスがかかると、ウイルスが再活性化し、三叉神経の眼窩部に戻り、角膜に再発性疾患を引き起こす可能性があります。角膜自体がウイルス潜伏の貯蔵庫である可能性も示唆されています。
疫学
HSV-1 は世界の成人人口の大部分に感染しており、米国とドイツの最近の血清有病率調査では、それぞれ 57.7% と ~75% の HSV-1 陽性が検出されています。眼のHSV感染の年間発生率は、最近、米国では10万人あたり11.8と推定されます。ヘルペス性眼疾患研究では、HSV-1 眼疾患と診断された患者の 18% が間質を含む再発を経験し、間質性角膜炎はすべての再発の 44% を占めていました。さらに、ヘルペス角膜炎 の以前の発作は、間質性疾患の将来の再発リスクを大幅に増加させました。したがって、単純ヘルペス角膜炎は、HSV-1 感染によって引き起こされる眼疾患の重大な負担を表しています。
臨床症状
ヘルペス角膜炎および ヘルペス内皮炎はどちらも間質混濁を呈する可能性がありますが、それらは別個の病理学的プロセスです。ヘルペス角膜炎における間質の混濁は、血管新生を伴うことが多い間質内の炎症によって引き起こされます 。ヘルペス内皮炎の混濁は、間質の炎症や血管新生がない場合の HSV を介した内皮機能不全による間質浮腫の結果です。
ヘルペス角膜炎は、壊死性または非壊死性のいずれかに分類できます。ヘルペス角膜炎の壊死では、その上に上皮欠損が存在することが多く、間質の融解と穿孔のリスクが高いです。角膜のウイルスおよび免疫介在性破壊の両方が、ヘルペス角膜炎の壊死に関与しています。逆に、免疫または間質性ヘルペス角膜炎としても知られる非壊死性 ヘルペス角膜炎では、上皮は無傷であり、病理は主に宿主の免疫応答によって引き起こされると考えられています。
HSV 内皮炎では、間質性浮腫は、多くの場合、基になる角質沈着物 (KP) と前房炎症反応を伴います。HSV 内皮炎は、内皮機能不全と間質性浮腫のパターンに基づいて、最も一般的な円板状、びまん性、および線状の 3 つの主な形態に分類されます。線維柱帯炎に続いて眼圧が上昇することがあります。
- 重症度の段階
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軽度の単純ヘルペス間質性角膜炎 (Christopher J. Rapuano, MD 提供)
病態生理学
ヘルペス性角膜炎の病態生理は複雑で、完全には理解されていません。現在のデータは、適応免疫系の CD4 T 細胞が HSK の発生と維持に必要であることを示唆しています。
動物モデルでの広範な研究に基づいて、免疫病理学的 CD4 T 細胞応答の刺激に関していくつかの理論が存在します。
- CD4 T細胞は単純ヘルペスウイルス特異的であり、間質内の単純ヘルペスウイルス抗原の存在によって駆動されます。
- HSV 角膜感染によって生じる炎症環境は、非特異的なバイスタンダー CD4 T 細胞応答を促進します。
- 自己反応性 CD4 T 細胞は、HSV タンパク質を模倣する角膜タンパク質によって刺激されますが、この観察結果は再現されておらず、研究で使用された動物モデルに固有の現象を表している可能性があります。
- またはこれらのメカニズムの組み合わせも考えられます。
単純ヘルペスウイルスがしばしば同定される ヘルペス性上皮性角膜炎と比較して、ヘルペス性角膜炎の症例では 単純ヘルペスウイルス の DNA、タンパク質、または生きたウイルスが一貫して検出されません。好中球などの他の白血球も ヘルペス性角膜炎中に間質に浸潤し、間質の血管新生は、間質の混濁につながる炎症カスケードの重要な要素です。
角膜実質の洗浄は、内皮のポンプ機構によって部分的に達成されます。内皮細胞の機能不全は、その後の浮腫および混濁を伴う不適切な間質脱水につながる可能性があります。HSV 内皮炎では、HSV の直接感染または HSV 感染によって誘発される前房炎症の結果として、内皮細胞が機能不全に陥ります。ストーマの炎症は、単純ヘルペスウイルス内皮炎の構成要素である可能性があります。
診断
HSK および HSV 内皮炎の診断は、再発性ヘルペス性眼疾患の病歴と、上記のような特徴的なヘルペス性病変を明らかにする目の細隙灯検査に基づいて、主に臨床的になされます。さらに、涙液層のPCR分析、酵素結合アッセイ、およびウイルス培養により、それぞれHSV-1 DNA、タンパク質、または生きたウイルスが明らかになる場合があります。しかし、これらの検査の感度は、非壊死性 HSK および HSV 内皮炎などの活動性角膜潰瘍がない場合は大幅に低下します。ウイルスは HSV 内皮炎患者の前房から分離されていますが、涙液層で検出されることはめったにありません。
鑑別診断
ヘルペス性角膜炎の鑑別診断には、他のウイルス (水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン-バーウイルス)、細菌 (梅毒、ライム)、真菌、アカントアメーバなどの伝染性間質性角膜炎の他の病因、およびサルコイドーシスを含む免疫介在性の病因が含まれます。そしてコーガン症候群（「非梅毒性間質性角膜炎および前庭聴覚症状の症候群」）。
他准ヘルペス内皮炎の鑑別診断には、他のヘルペス ウイルス (水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロ ウイルス) によって引き起こされる内皮機能障害、ならびにヘルペス ウイルスを含むウイルスの病因があると仮定されている炎症性緑内障状態が含まれます。
管理
急性ヘルペス性角膜炎 HSK および HSV 単純ヘルペス内皮炎の現在の管理は、経口または局所抗ウイルス薬でウイルス複製を阻害し、局所コルチコステロイドで炎症性損傷を軽減することを目的としています。
医学療法
前述のように、角膜 HSV-1 感染に対する免疫応答は、HSK の失明合併症の原因となる間質損傷およびその後の瘢痕化の主な原因です。したがって、単純ヘルペス角膜炎HSK の治療のための標準的なケアには、有害な免疫応答を広く阻害する局所ステロイドが含まれ、多くの場合、潜在的なウイルス複製をブロックする経口抗ウイルス薬と組み合わせて使用されます 。
外科療法
間質性瘢痕が重度の視覚障害を引き起こしている慢性または再発性のHSKの場合、全層貫通角膜形成術または前層角膜形成術のいずれかの形で角膜移植を試みて、角膜の透明度を回復することができます。HSK の既往歴のある患者に移植された全層移植片は、非炎症状態で移植された移植片と比較して、拒絶反応の割合と発生率が高いことが十分に確立されています。
ヘルペス性眼疾患の病歴を持つ患者における移植片拒絶反応の加速の原因となる正確なメカニズムは完全には理解されていませんが、三叉神経末端の切断を伴う移植手術によって誘発されるウイルスの再活性化が拒絶反応プロセスに寄与すると考えられています。したがって、潜在的なウイルス複製を阻害するために、HSV 角膜感染症のために角膜移植を受ける患者に長期の全身抗ウイルス療法を行うことが一般的です。
最近では、HSK による視覚的に重要な間質性瘢痕があり、内皮が健康なままである患者に対して、代替の外科的アプローチとして深層前層角膜形成術 (DALK) が使用されています。DALK は、角膜実質のみを移植拒絶反応の焦点となる宿主内皮を保存して置き換えるオプションを提供します。DALK を使用した初期の結果は、移植片の高い生存率を示すいくつかの小規模な研究で有望に思われます。
予防療法
単純ヘルペス角膜炎HSK の潜在的な失明の合併症は、病気の再発性に起因します。間質性炎症の発作が繰り返されると、最終的に不可逆的な瘢痕化や失明につながる可能性があります。再発は、角膜へのウイルスの輸送を伴う三叉神経節でのウイルスの再活性化によって引き起こされる可能性が高く、間質内の局所免疫応答につながります。したがって、潜在的に有用な治療メカニズムには、再発性角膜炎症を防ぐためにウイルスの再活性化を阻害することが含まれます。Herpetic Eye Disease Study の一部である画期的な試験では、経口アシクロビルによる全身抗ウイルス療法が再発性眼 HSV-1 疾患の頻度を大幅に減少させることが実証されました。特に間質性疾患の病歴を持つ患者では、経口アシクロビル治療により HSK 再発の可能性が 28% から 14% に 50% 減少しました。これらのデータは、おそらく再活性化が始まる三叉神経節内でウイルス複製を全身的にブロックすると、再発性間質炎症の原動力が阻害されることを示唆しています。さらに、アシクロビルの作用機序であるウイルス チミジン キナーゼによるリン酸化とそれに続くウイルス DNA ポリメラーゼによるウイルス DNA への取り込みにより鎖終結が起こるには、活発なウイルス DNA 複製が必要であり、HSV-1 は少なくともアシクロビルを再活性化する過程にある必要があることを示唆しています。
最新の研究
現在の研究では、三叉神経節内でのウイルスの再活性化を阻害し、再活性化イベントを防ぐことを目標に、治療用 HSV ワクチン接種戦略が調査されています。適応免疫応答の CD8 T 細胞は、非溶解メカニズムを使用して三叉神経節内でウイルスの再活性化を阻害する機能を果たします。したがって、潜在的に感染した神経節内の CD8 T 細胞応答を高めるように設計された治療用ワクチンは、毎日の経口薬を必要とせずに、ウイルスの再活性化とその後の角膜炎症の抑制を達成する可能性があります。この仮説と一致して、ヒトでの小規模な対照試験では、熱不活化 HSV-1 の皮下投与後の HSV-1 眼再発の有意な減少が実証されました。ワクチン接種群では ヘルペス性角膜炎HSK 再発が減少する傾向がありましたが、この研究は、単純ヘルペスウイルスHSV 眼疾患のこのサブグループの統計的有意性を達成するほど強力ではありませんでした。この発見を検証するには、より大規模な臨床試験が必要です。
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