清澤のコメント：これは、神経障害性疼痛を目に持つ患者を特定し、その患者に共通の遺伝子変異をゲノムワイドに検索しようとした研究です。神経因性疼痛を示すということは、ドライアイの定義にも合致するという事らしく、患者は主にドライアイ患者です。
私も2016年ころに眼瞼痙攣の患者を集めて同様の検討（ゲノムワイド関連研究 GWAS）を行うのを手伝ったことがありました。しかし10の７乗という閾値を越せる単一のものが見つからなかったと聞いています。遺伝子を研究する友人によれば、それは多因子の疾患を検索したことによるのだろうと助言されたが、果たしてそうであったか？その点では、この論文は単一遺伝子だけに絞れなかった結果をうまく纏めているといえるでしょう。結果が単一の遺伝子に絞り込むという点ではネガティブであっても、研究者には集めたデータの結果をなにがしかの形で残して置いてくれることを希望するものではあります。（本文末尾の蕪城報告書参照）
ーーーー本日の論文ーーーーー
目的：神経因性眼痛（NOP）症状のある個人のゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施し、NOP発症の素因となる可能性のあるゲノム変異を特定する。
デザイン：NOP患者の前向き研究。
参加者：マイアミ退役軍人局眼科クリニックから 329 人の患者が募集された。
メソッド：NOP 重症度の指標として NPSI-Eye-Sub-Score (灼熱感と風への敏感さの合計評価) を計算するために、目用に修正された神経障害性疼痛症状インベントリ (NPSI-Eye) が完成しました。GWAS は、有意しきい値P < 5 × 10 -8で NPSI-Eye-Sub-Score に対して実行されました。遺伝子ベースの分析は、ゲノムアノテーションソフトウェア（GWASオンラインプラットフォームの機能マッピングおよびアノテーション）のマルチマーカー分析を使用して実行されました。GWAS 分析から得られた 13,865,778 個の一塩基多型 (SNP) は、10,834 個のタンパク質コード遺伝子にマッピングされ、重要な遺伝子は遺伝子セット濃縮分析を実行されました。
主な成果対策：NOP の発症に関連する可能性のある SNP およびタンパク質産物の同定。
結果：171 個の SNP がP < 10 -5の閾値に達し、そのうち 10 個の SNP がP < 5 × 10 -7の有意性を示唆するレベルに達し、1 個の SNP がゲノム全体の有意性閾値P < 5 × 10−8を満たしました。 。このリード SNP、rs140293404 ( P = 1.23 × 10 -8 ) は、転写物 ENST00000662732.1 をコードする遺伝子 ENSG00000287251 内に見られるイントロン変異体です。Rs140293404 は、転写物 ENST00000624288.1 をコードする ENSG00000279046 内のエクソンバリアント rs7926353 (r2 > 0.8) と連鎖不平衡にあります。遺伝子ベースの検査で最も重要な遺伝子は、マトリックスメタロプロテイナーゼ-19 ( MMP19 ) ( P = 1.12 × 10 -5 )、ジンクフィンガー RNA 結合モチーフおよびセリン/アルギニンリッチ-1 ( ZRSR1 ) ( P = 1.48 × 10 -5 )でした。 4 )、CTC-487M23.8 ( P = 1.79 × 10 -4 )、受容体発現増強タンパク質-5 ( REEP5 ) ( P = 2.36 × 10 -4 )、および信号認識粒子-19 ( SRP19 ) ( P = 2.56×10 -4）。遺伝子セット濃縮分析から、感覚知覚 (誤発見率 = 6.57 × 10 -3 ) および嗅覚シグナル伝達 (誤発見率 = 1.63 × 10 -2 ) 経路が最も重要な遺伝子で濃縮されました。
結論：我々の GWAS は、感覚に影響を与える可能性のあるタンパク質産物を含む遺伝子を明らかにし、NOP の発生における GWAS によって特定された SNP の役割に生物学的妥当性を与えました。NOP に関連する病態生理学におけるこれらの遺伝子および経路の生物学的関連性をより深く理解することで、将来の新しいメカニズムに基づいた治療が促進される可能性があります。
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キーワード
これらの訴えには、いくつか例を挙げると、「乾燥」、「痛み」、「圧痛」などとよく表現される痛みの症状や、視力の低下や変動などの視覚症状が含まれます。
眼表面の痛みの訴えは一般に「ドライアイ（DE）」という包括用語に組み込まれており、これは「涙液層の恒常性の喪失を特徴とし、眼の症状を伴う眼表面の多因子疾患」として定義されています。涙膜の不安定性と高浸透圧、眼表面の炎症と損傷、神経感覚の異常が病因的な役割を果たしています。」
涙の異常は眼表面の痛みの原因として長い間認識されてきましたが、現在では神経機能障害（すなわち神経障害性疼痛）も別の重要な原因として認識されています。
人は自分の痛みを「灼熱感」と表現し、誘発される痛み（風や光など）を支持することがよくあります。
さらに、痛みに対する神経因性の要素が疑われる人は、痛みの訴えと客観的な眼表面の兆候の間に乖離があり、症状が兆候を上回っていることがよくあります。
これは、涙の健康状態を改善することを目的とした治療に適切に反応しません。
さらに、これらの人は片頭痛、線維筋痛症、そして骨盤の痛みなどの症状を併発していることがよくあります。
実際、我々は、複数の慢性疼痛状態に苦しむ人は、複数の痛み状態を持たない人と比べて、より重篤な眼表面の痛みを報告するが、涙のパラメータは同様であることを示しました。
この患者集団に伴う随伴症状には、気分障害、睡眠障害、エネルギーの低下、集中力の低下、人生の全体的な楽しみの減少などが含まれます。
具体的には、ドライアイDE 症状 (眼表面の痛みを伴う) の遺伝率は 29% (95% 信頼区間、18% ～ 40%) でした。
同様に、顎関節症、緊張性頭痛、片頭痛、慢性腰痛、慢性関節痛など、目の外側に慢性的な痛みの症状がある個人を対象とした双子の研究でも、二卵性双生児と比較して一卵性双生児の方が遺伝率が高いという同様の所見が報告されています。
ゲノムワイド関連研究 (GWAS) は、個人の片頭痛、線維筋痛症、そして慢性的な痛みに対する感受性の根底にある潜在的な分子機構についてさらなる洞察を得るために実施されています。
これらの結果は、痛みの持続に関与する可能性のあるさまざまな神経系経路に関する情報を提供しました。NOP とさまざまな慢性疼痛状態が共存していることを考えると、個人に NOP を発症しやすくする可能性のあるゲノム変異が存在すると考えるのが合理的です。したがって、私たちは、将来的に患者の層別化を改善し、メカニズムに基づいた治療介入に適している可能性のあるゲノムパターンを特定するために、NOP症状のある個人に対してGWASを実施しました。集団における眼痛の症状の頻度と、それが生活の質に及ぼす悪影響を考慮すると、個々の患者に精度に基づいた治療アルゴリズムを提供するには、眼表面の痛みの原因をより深く理解する必要があります。
本態性眼瞼痙攣の疾患感受性遺伝子の研究
研究課題
| 研究課題/領域番号 | 26462658 |
|---|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
研究代表者 |
蕪城 俊克 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00280941) |
| 研究分担者 | 澤村 裕正 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70444081) 馬淵 昭彦 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80312312) 田中 理恵 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70746388) |
| 研究期間 (年度) | 2014-04-01 – 2017-03-31 |
| キーワード | 眼瞼痙攣 / 本態性眼瞼痙攣 / 薬剤性眼瞼痙攣 / ゲノムワイド関連解析 / 候補領域 |
| 研究実績の概要 |
2017年3月30日までに眼瞼痙攣の患者584人からDNAサンプルを収集した。今回の研究の対象症例は、若倉法（10点満点）で3点以上の眼瞼痙攣症例とした。眼瞼痙攣の症状の左右差が大きい症例は、頭部MRIを施行してVascular compression（片側顔面痙攣でみられる顔面神経の圧迫）の疑われる症例は本研究から除外した。 |
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