清澤のコメント：リサーチゲートに「シグマ1受容体の活性化は、常染色体優性網膜色素変性症のRhoマウスモデルにおける網膜の構造と機能を改善します」という論文が眼科雑誌に掲載されました。現在まだ治療法の確立されていない網膜色素変性の治療法としてこの神経受容体刺激性薬剤（ハロペリドール等）が注目されているようです。うれしいことに、この引用論文のなかに、私たちの以前書いた論文が含まれていました。（末尾参照）参考事項：別論文（https://doi.org/10.3390/ijms23147572）に出ている図の説明： シグマ 1 受容体の組織分布の概要。脳、腎臓、心臓、肝臓、肺、眼球など、さまざまな臓器にあります。Sigma-1 受容体は、視細胞、網膜介在ニューロン (双極細胞、アマクリン細胞、水平細胞)、ミュラー細胞、網膜神経節細胞など、網膜のさまざまな細胞型で発現しています。ONL；外顆粒層、INL：内顆粒層。GCL：神経節細胞層などにあります。シグマ受容体はかつて、カッパ、ミュー、シグマの 3 つのサブタイプからなるオピオイド受容体の 1 つのサブタイプと間違われていました。その後、原型的なオピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンとエトルフィンがシグマリガンドSKF10047の効果を阻害できなかったため、シグマ受容体は普遍的なオピオイド受容体と区別されることがわかりました。
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Sigma 1 receptor activation improves retinal structure and function in the Rho mouse model of autosomal dominant retinitis pigmentosa March 2023 Experimental Eye Research DOI:10.1016/j.exer.2023.109462 Shannon R. Barwick ほか、
概要
網膜色素変性症 (RP) は、視覚障害やしばしば完全な失明につながる壊滅的な遺伝性網膜疾患のグループです。現在、RP の治療法は存在しないため、視力の延長に関する研究が不可欠です。シグマ 1 受容体 (Sig1R) は、急速に変性するマウス モデルの網膜で神経保護の利点を持つ有望な小分子ターゲットです。Sig1R の活性化が、よりゆっくりと進行する RP モデルで同様の神経保護効果を提供できるかどうかは明らかではありません。ここでは、常染色体優性 RP のモデルであるゆっくりと進行する RhoP23H/+ マウスにおける Sig1R を介した効果を調べました。視運動反応 (OMR)、網膜電図 (ERG)、スペクトル ドメイン光コヒーレンストモグラフィ (SD-OCT) の 3 つの in vivo メソッドを使用して、RhoP23H/+ マウスの網膜変性を 10 か月間にわたって特徴付けました。
野生型と比較すると、雄と雌の両方の RhoP23H/+ マウスで遅い網膜変性が観察されました。視力を反映する OMR は、10 か月を通して徐々に低下しました。興味深いことに、メスのマウスはオスよりも視力の低下が大きかったです」。
ERG 評価では、RhoP23H/+ マウスの暗所視および明所視反応が徐々に低下することが示されました。RhoP23H/+ マウス モデルにおける Sig1R 活性化の神経保護効果を調査するために、変異マウスを高特異性 Sig1R リガンド (+)-ペンタゾシン ((+)-PTZ) で週 3 回、0.5 mg/kg で処理し、 OMR、ERG、SD-OCT。視覚機能の有意な保持が生後 10 か月のオスとメスで観察され、処理されたメスは、処理されていない突然変異体のメスよりも約 50% 高い視力を保持していました。
ERG は、(+)-PTZ で処理されたオスおよびメスの RhoP23H/+ マウスで、6 か月で暗所視および明所視の b 波振幅が有意に保持されていることを明らかにしました。
さらに、SD-OCT による in vivo 分析では、RhoP23H/+ マウスで処理された雄および雌の外側核層 (ONL) の厚さが有意に保持されていることが明らかになりました。
組織学的研究では、(+)-PTZ 処理変異マウスにおいて、IS/OS の長さ (約 50%)、ONL の厚さ、および光受容体細胞核の行数が 6 か月で有意に保持されていることが示されました。興味深いことに、電子顕微鏡は、未処理と比較して、(+)-PTZ 処理変異マウスで OS ディスクの保存を明らかにしました。
まとめると、in vivo および in vitro のデータは、Sig1R を標的とすることで RhoP23H/+ マウスの視覚機能と構造を救うことができるという最初の証拠を提供します。
引用された我々の以前の論文：
ex vivo オートラジオグラフィーと in vivo 陽電子放出断層撮影法による目のシグマ 1 受容体の可視化 2003 年 1 月 Experimental eye research 75(6):723-30
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