全身病と眼

[No.489] 甲状腺眼症の管理におけるパラダイムシフト テプロツムマブ治療: 総説紹介

清澤のコメント:甲状腺眼症の治療ではステロイドを局所または全身投与で使うのか、それとも眼窩減圧手術を行うのかという議論が続いてきました。今回、テプロムバブという抗体製剤の登場で、治療戦略が大きく変わったと報じられています。日本でこの薬剤の使用が可能かどうかを私はいまだ把握できておりませんが、おそらく未だ認可されていません。国内での使用が無理なら、お金はかかるでしょうけれど、渡米しての加療もあり得るかもしれません。

 ーーーー抄録ーーーー

甲状腺眼症の管理におけるパラダイムシフト テプロツムマブが治療インターフェースをどのように変えたか

Ugradar, Shoaib MD;ほか  著者情報

Journal of Neuro-Ophthalmology: 2022年3月-第42巻-第1号-p 26-34
土井:10.1097 / WNO.000000000000151
概要

バックグラウンド: 

インスリン様成長因子1受容体を遮断するモノクローナル抗体であるテプロツムマブは、最近、米国食品医薬品局(FDA)によって甲状腺眼症(TED)の治療薬として承認されました。承認以来、第2相および第3相試験からのテプロツムマブの安全性と臨床効​​果に関するデータを除いて、より広い集団での使用に関して発表された報告はほんの一握りです。このレビューでは、テプロツムマブの作用機序について簡単に説明し、文献をレビューして、公開されている臨床経験の概要を示します。この情報は、患者の選択、患者の期待の管理、注入の詳細とサイトオプション、承認プロセスを最適化するためのヒント、および副作用を監視および軽減する方法に関する推奨事項を提供するために使用されました。

証拠の取得: 

テプロツムマブに関して文献の体系的なレビューが行われ、その作用機序に焦点が当てられ、TED患者への使用に関する報告が発表されました。Embase、Medline(PubMed)、Web of Science、およびGoogleScholarのレビューが実施されました。

結果: 

テプロツムマブの承認後の臨床経験により、急性TED(<2年)患者の炎症と眼球突出を軽減する効果が確認されています。眼球突出の減少は、眼窩脂肪と筋肉量の減少により起こります。さらに、圧迫性視神経障害の患者での使用の証拠があります。慢性TED(> 2年)の患者の眼球突出、炎症、複視を軽減する効果を示す報告もあります。テプロツムマブは、筋肉のけいれん、難聴、高血糖などの副作用と関連していた。現在までに、2つの症例報告が炎症性腸疾患の発赤との関連の可能性を示しています。

結論: 

テプロツムマブは、TEDの治療のための強力な治療オプションです。FDAの承認後の臨床経験は、急性および慢性TEDの患者の治療に有効性を示しています。これは、TEDの眼窩軟部組織の拡張を減少させることが示されている唯一の治療オプションです。ただし、費用がかかり、保険の承認を取得するのに時間がかかり、困難な場合があります。さらなる研究により、その完全な副作用プロファイルが明らかになり、TEDの治療に使用される兵器庫でのその役割を確立するのに役立ちます。

  ーーーー引用終了ーーーー

清澤の追加の注:Teprotumumab テプロツマブの作用機序は次の通り(米国眼科学会アイウィキ:https://eyewiki.aao.org/Teprotumumab)

バセドウ病では、甲状腺刺激免疫グロブリン(TSIまたはGD-IgG)が甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)または甲状腺刺激ホルモン受容体を刺激し、甲状腺ホルモンのレベルを上昇させます。眼窩組織におけるTSHRの検出は、TEDへの関与を裏付けていますが、その役割はよく理解されていません。

2番目の受容体であるIGF-1Rは、重要な役割を果たすことが示されています。IGF-1Rは、2つのジスルフィド結合によって結合された2つのアルファサブユニットと2つのベータサブユニットを含むチロシンキナーゼ受容体です。 TEDへのIGF-1Rの関与は、バセドウ病患者の免疫グロブリンが眼窩線維芽細胞のIGF-1結合部位と相互作用することを示したWeightmanらによって最初に提案されました。さらなる研究により、グレーブス病患者における眼窩線維芽細胞、B細胞およびT細胞によるIGF-1Rの過剰発現が実証されました。TEDの病因におけるこの受容体の重要性は、ヒアルロン酸合成の媒介と、IGF-1Rを介したサイトカインIL-16およびRANTESの放出によって実証されています。さらに、IGF-1RはTSHRと物理的および機能的な複合体を形成します。 実際、モノクローナル抗体でIGF-1Rをブロックすると、どちらの受容体からも開始されるシグナル伝達を弱めることができます。 これらの発見は、モノクローナル抗体であるテプロツムマブでTEDを治療するためにIGF-1R経路を標的とするための基礎を築くのに役立ちました。

テプロツムマブは、IGF-1Rのリガンド結合細胞外アルファサブユニットに結合する完全ヒトモノクローナル抗体です。以前はR1507として知られていたテプロツムマブは、がん治療への使用に関して最初に開発および研究されましたが、複数の研究で予後に有意差をもたらすには至っていません。最近TED用に転用されました。TEDにおけるテプロツムマブのメカニズムは完全には理解されていません。しかし、分子レベルでは、疑われるように、テプロツムマブが線維細胞上のTSHRおよびIGF-1Rのレベルを低下させ、TSHを介したIL-6、IL-8、およびTNF-αの発現を弱めることが研究でわかっています。第II相および第III相臨床試験では、以下に説明するように、IGF-1Rの阻害を通じてこの薬剤の効果についての洞察も提供されています。

薬は3週間ごとに合計8回投与されます。この薬の推奨投与量は、最初の投与量で10 mg / kg、その後の7回の投与量で20mg/kgです。

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