外眼筋の先天性線維症 Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles (CFEOM)

• Mary C Whitman MD PhD、ほか2020 年 8 月に更新。2020 年 8 月 31 日

関連する臨床的特徴

外眼筋の先天性線維症 (CFEOM) は、眼球運動の障害を伴う重症型の斜視です。この先天性の非進行性障害の患者は、拘束性眼筋麻痺と眼のずれがあり、重度の先天性眼瞼下垂とその結果としての顕著な顎上げ頭位を伴います。垂直方向の眼球運動、特に上方への視線の障害は、この状態の顕著な特徴であり、患者の眼はしばしば下垂下で立ち往生しています。水平方向の眼球運動障害は、完全な水平方向の運動性からほぼ完全な眼筋麻痺まで、より多様です。正面での目の位置は、さまざまです。

CFEOM には、CFEOM1、CFEOM2、および CFEOM3 の 3 つの形式が定義されています。これらの CFEOM サブタイプは当初、表現型によってグループ化されていましたが、表現型が重複する可能性があり、遺伝的病因が解明された今、遺伝的分類はより有益です。

CFEOM1 は常染色体優性遺伝性疾患であり、顕著な先天性両側眼瞼下垂、両眼を正中線より上に上げることができず (眼は通常 20 ～ 30 度下垂)、しばしば水平方向の動きが制限されます。その結果、患者は代償的に顎を上げた頭の位置になります。それは通常対称的であり、追加の神経学的異常とは関連していませんCFEOM1 は「古典的な」CFEOM 表現型です。^1、3

CFEOM2 は常染色体劣性であり、先天性、非進行性、両側性眼筋麻痺および眼瞼下垂を特徴とします。

CFEOM3 は常染色体優性であり、より多様な臨床表現型を示します。CFEOM3 は、他のさまざまな神経学的異常とも関連している可能性があります。

遺伝学 

4 つの遺伝子の変異が CFEOM の原因であることが確認されており、すべてが外眼筋の動眼神経支配の欠損を引き起こします。（この部分は省略）

鑑別診断

CFEOM は臨床診断であり、他のいくつかの眼球運動障害と混同される可能性があります。特に、先天性で非進行性の状態が認識されていない場合は注意が必要です。目の動き、特に垂直方向の動きは、非常に幼い乳児では評価が難しい場合があります。このため、最初の検査では眼球運動が完全であると記録され、その後、子供が検査に参加できるようになったときに、眼球運動が制限されていると判断されることがあります。これは、病状が進行性であるという誤った印象を与え、誤診につながる可能性があります。

CFEOM と区別すべき疾患には、孤立性第三神経麻痺、慢性進行性外眼筋麻痺、孤立性先天性眼瞼下垂、および先天性筋無力症症候群が含まれます。

鑑別診断には、デュアン症候群や水平注視麻痺などの他の先天性頭蓋脱神経障害も含まれます。

関連する症候群

CFEOM1 は孤立した眼球運動障害であり、他に関連する神経学的異常はありません。

CFEOM2 患者は、眼球運動障害と眼瞼下垂に加えて、瞳孔が小さく動きが鈍い。彼らはまた、網膜機能不全と一致する正常以下の視力を持つことができます²³が、追加の神経学的異常を示すことはありません.

CFEOM3 は、孤立性と症候性の 2 つの形態で発生します。CFEOM1 と同様に、孤立した CFEOM3 は眼球運動系に限定されており、一般に、患者は症候群の患者よりも穏やかな形態の CFEOM3 を持っています。（以下略）

病態生理学

「先天性外眼筋線維症」という名前が示すように、この障害は、筋肉の線維症および筋肉とテノン嚢の間の線維性癒着を特徴とする外眼筋の固有の欠陥に起因すると当初考えられていました。^26-28しかし、現在では、CFEOM は主に胚発生の障害と動眼神経の標的化であることが理解されています。外眼筋の形成不全は、神経支配の低下による二次的な影響です。MRI データは、外眼筋の萎縮を伴う、眼窩運動神経が小さいかまたは存在しないことを示しています。

対応

現在、外眼筋の完全な機能と可動域を回復できる治療法はありません。治療目標は、赤字の特定のパターンに基づいて患者ごとに個別化する必要があり、通常、眼瞼下垂と頭の位置の管理、一次位置での良好な眼の位置合わせ、弱視の予防または治療による視覚的結果の最大化が含まれます。¹

眼瞼下垂の治療には、挙筋機能が低下しているため、一般に前頭筋スリングが必要です。まぶたを上げすぎないように注意する必要があります。これらの患者は、下垂とベル反射の低下により、その後の露出性角膜症のリスクが高くなるためです。一般に、目標術後 MRD1 は 1 ～ 2 mm が推奨されます。顔面神経麻痺もある CFEOM 患者は、まばたきがうまくできないために露出性角膜症のリスクがさらに高くなり、眼瞼下垂の修復は非常に保守的で、積極的な潤滑を伴う必要があります。眼瞼下垂が剥奪弱視を引き起こしていない場合は、斜視手術の結果としてまぶたの位置が変わる可能性があるため、斜視手術後まで待つことをお勧めします。眼表面疾患を発症した患者にとって、PROSE スクレラル コンタクト レンズは、革新的な軽減を提供できます。³¹

斜視手術は、頭の位置と一次位置での位置合わせを改善することに重点を置いており、可能な限り眼球外の動きを最大限に促進します。

CFEOM 患者は剥奪と斜視弱視の両方のリスクが高く、適切に監視および治療する必要があります。剥奪弱視を引き起こす眼瞼下垂は、速やかに治療する必要があります。弱視は、他の子供と同様に、パッチまたはアトロピン療法で治療されます。適切な屈折管理は、視覚的な成果も最大化します。

疾患関連合併症

CFEOM は、いくつかの潜在的な合併症を引き起こす可能性があります。斜視は、社会的および職業上の機会の減少と関連しています。³³CFEOM 患者はまた、両眼視力の低下、立体視の欠如、および弱視を有する可能性があります。上記のように、特に眼瞼下垂手術後は、角膜露出のリスクがあります。CFEOM は異常な頭の位置に関連しており、整形外科的問題と心理社会的問題の両方を引き起こす可能性があります。症候性 CFEOM の患者には、関連する所見の変異特異的な組み合わせに基づいて、他の複数の合併症があります。これらには、内分泌学的摂動（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症など）、関節拘縮、顔面神経麻痺、発達遅延、知的および社会的障害が含まれます。遺伝子診断は、これらの患者が潜在的な将来の問題を予測し、予防的に対処するのに役立ちます。

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清澤注：　上記のゼネラルファイブローシスと対比されるのが「Kearns-Sayre 症候群と慢性進行性外眼筋麻痺」です。

眼球運動障害と眼瞼下垂をきたす慢性進行性外眼筋麻痺（choronic progressive external ophthalmolegia：CPEO）は本来症候名であるが、ミトコンドリア脳筋症にしばしば見られ、その一病型名となっている。CPEOが単独で起きることもあるが、CPEOが症状の中核で、他の臓器障害をともなうのはKearns-Sayre 症候群 （KSS) とよばれ、難聴、網膜色素変性、知能障害、小脳失調、心伝導障害、糖尿病などをともなう。乳幼児期に鉄芽球性貧血と膵外分泌不全で発症する例（Pearson 症候群）も知られている。

CPEO例の過半数、KSSの大多数でみられるのはミトコンドリアDNAの欠失で、その多くは一種類の欠失DNAが正常DNAと混在する単一欠失の状態だが、一部に多種類の欠失DNAが混在する多重欠失例がある。後者はDNAの複製や修復にかかわる変異をともなうものと推定されている。またPOLG1遺伝子のように核DNA異常にともなうCPEO例が報告されている。

筋病理学的には ragged red fiber がみられ、cytochrome C oxidase（COX）活性の低い線維が散在する。Ragged red fiber のCOX活性は高いものから低いものまで多様である。電子顕微鏡では変形したミトコンドリア内に結晶様封入体が観察される 。