Willis eye hospitalのレチナカンファレンス2例目はフォークト・小柳・原田病でした。眼底写真で原田病か？と直感出来るものではありましたが、カンファレンスでは所見を読み、鑑別診断を上げてゆきます。臨床医は、必要なすべての鑑別診断を上げられなくてはいけません。
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Orphanet Journal of Rare Diseasesを参考に、VKHのおさらいを。
公開:2016 年 3 月 24 日
Vogt-Koyanagi-Harada 病: メラノサイトの抗原を標的とするまれな自己免疫疾患
Lavezzo、MM、Sakata、VM、Morita、C. et al。Vogt-Koyanagi-Harada 病: メラノサイトの抗原を標的とするまれな自己免疫疾患のレビュー。 Orphanet J Rare Dis 11 , 29 (2016). https://doi.org/10.1186/s13023-016-0412-4
概要
Vogt-Koyanagi-Harada 病 (VKHD) は、目、内耳、髄膜、皮膚、毛髪などの色素沈着構造に影響を与えるまれな肉芽腫性炎症性疾患です。この疾患は、主に、HLA-DRB1*0405 対立遺伝子の存在下でウイルスが引き金となった後、Th1 リンパ球が媒介するメラノサイトへの攻撃です。眼の外傷または以前の眼内手術がないことにより、VKHD は、その主な鑑別診断である交感性眼炎とは区別されます。この疾患は、インフルエンザのような症状が先行する充血を伴う、両側のぼやけた視力の急性発症を有する。急性ブドウ膜炎期は、漿液性網膜剥離および視神経乳頭充血および浮腫を伴うびまん性脈絡膜炎によって特徴付けられます。この段階のフルオレセイン血管造影は、複数の初期過蛍光点を示しています。急性ブドウ膜炎の段階の後、眼および外皮系の色素変化が現れることがあります。眼所見は、さまざまな割合の患者で、リンパ球性髄膜炎、聴覚障害、および/または耳鳴りを伴う場合があります。迅速な診断とそれに続く高用量コルチコステロイドによる早期の積極的かつ長期的な治療により、ほとんどの場合、良好な視覚的結果が得られます。しかし、一部の患者は、眼の機能低下を伴う慢性ブドウ膜炎を経験する場合があります。高用量のコルチコステロイドによる積極的かつ長期的な治療は、ほとんどの場合、良好な視覚的結果をもたらします。しかし、一部の患者は、眼の機能低下を伴う慢性ブドウ膜炎を経験する場合があります。このレビューでは、疫学、カテゴリーへの分類、鑑別診断、現在の治療アプローチなど、VKHD の一般的な特徴について説明しています。高用量のコルチコステロイドによる積極的かつ長期的な治療は、ほとんどの場合、良好な視覚的結果をもたらします。しかし、一部の患者は、眼の機能低下を伴う慢性ブドウ膜炎を経験する場合があります。
バックグラウンド
Vogt-Koyanagi-Harada 病 (VKHD) は、当初はブドウ膜髄膜脳症症候群と呼ばれていましたが、目、内耳、髄膜、皮膚、毛髪などのメラノサイトが豊富な組織を標的とする全身性肉芽腫性自己免疫疾患です [ 1 ]。
1906 年、スイスの Alfred Vogt は、突然発症したまつげの時期尚早の白化と両側性亜急性虹彩毛様体炎の患者について初めて報告しました。20 年後、Harada (1926) は、脳脊髄液 (CSF) 細胞増殖症に関連した両側漿液性網膜剥離の一連の症例を報告しました。その後まもなく (1929 年)、小柳は後眼部の関与を聴覚および外皮の症状と明確に関連付けるレビュー記事を発表しました。1932 年、Babel は、これらの症例が 1 つの実体を表していることを示唆し、Vogt-Koyanagi-Harada 病と名付けられました [ 2 ]
したがって、VKHD は汎ぶどう膜炎を特徴とするまれな多臓器性炎症性疾患であり、頭痛、難聴、白斑、麻痺などの神経学的および皮膚症状を伴うことがよくあります。
疫学：VKHD は、非感染性ブドウ膜炎の重要な原因であり、アジア人、中東人、ヒスパニック系、ネイティブ アメリカンなどの色素沈着した皮膚の人に多くみられます。アフリカ系の人々の間では非常にまれです。ブドウ膜炎の全症例のうち、日本では約 7% 、米国では 1 ～ 4% です。日本では毎年約 800 人の新規患者が見られます。ほとんどの研究は、女性が男性よりも頻繁に影響を受け、ほとんどの患者が病気の発症時に20代から50代であったことを発見しました.
病因：VKHD の正確な病因は、まだ調査中です。最も受け入れられているメカニズムは、ウイルス感染の引き金となった後、遺伝的に感受性のある個人のメラノサイトに関連する抗原に対する自己免疫攻撃を伴うことです。杉田らによって、ヘルペス科のウイルス (エプスタイン–バーウイルス) のゲノムは、VKHD 患者の硝子体から PCR (ポリメラーゼ連鎖反応) によって検出されました VKHD 患者の末梢血および眼内液からの T 細胞は、チロシナーゼタンパク質および非常に相同性の高いサイトメガロウイルス特異的配列と交差反応したことが記載されています。
図1
VKHD病因の仮説スキーム。Damico, FM, et al., Vogt-Koyanagi-Harada 病に関する新しい洞察。Arq Bras Oftalmol、2009 年。72 [ 3 ]: p。413-20 [ 39 ] 略：
病理組織学的側面：VKHD の病理組織学的特徴は、病期によって異なる。ただし、VKHD の主な病理学的特徴は、ぶどう膜管のびまん性肥厚です (傍乳頭脈絡膜でより顕著)。
急性期には肉芽腫性プロセスがあります。
回復期には、非肉芽腫性炎症があり、病理学的には、リンパ球の限局性凝集体および時折のマクロファージを伴う軽度から中等度の非肉芽腫性炎症細胞浸潤からなる。脈絡膜メラノサイトのメラニン顆粒が失われると、脈絡膜が青白く脱色します。したがって、回復期の「夕焼け眼底」の出現は、脈絡膜メラノサイトに対する免疫介在性の傷害に起因します。
慢性再発期では、脈絡毛細管の損傷を伴う肉芽腫性脈絡膜炎が観察されます。さらに、急性期に観察されるものよりも目立たないびまん性ブドウ膜肥厚を伴う肉芽腫性浸潤が観察される場合があります。
診断基準：VKHD の診断は、主に臨床的特徴に基づいています。
眼の外傷および/または手術歴なし;
次の 4 つの兆候のうち少なくとも 3 つ:
- 両側性慢性虹彩毛様体炎;
- 後部ブドウ膜炎（多巣性滲出性網膜またはRPE剥離、椎間板充血または浮腫、または「夕焼け眼底」、RPEおよび脈絡膜の脱色素による眼底の黄橙色の外観）;
- 神経学的徴候 (耳鳴り、首のこわばり、脳神経または中枢神経系の症状、または脳脊髄液細胞増加症);
- 皮膚所見（脱毛症、白癬または白斑）。
杉浦らはVHKD の診断基準の別のセットを提案しました。CSF分析が義務化されると、このシステムは日本国外ではめったに使用されません
臨床的特徴
VKHD は、典型的には、前駆期、急性ブドウ膜炎、回復期、慢性/再発の 4 つの段階に分けられます。疾患を「病期分類」することで、介護者間で疾患の年代順に関する迅速な情報交換が可能になり、治療戦略に影響を与える可能性があります。
前駆期：前駆期は数日間続き、ウイルス感染に似ています。患者は、発熱、頭痛、吐き気、めまい、眼窩痛、羞明、流涙、耳鳴り、めまい、神経学的症状を呈することがあります。
急性ブドウ膜炎期」：これは通常、前駆期の 3 ～ 5 日以内に発生し、数週間続きます。患者は、両眼の急激な視力障害を経験することがあります。患者の 30% では、数日後に他眼の関与が起こります。その初期段階における根底にある病理学的プロセスは、びまん性脈絡膜炎の発生です。視神経乳頭の充血および浮腫は、約 47% で観察されます。網膜下腔にフルオレセインが蓄積することにより合体します（色素のプール）。これは、急性ブドウ膜炎の典型的な特徴です。
急性ブドウ膜炎期：aおよびb : Vogt-Koyanagi-Harada 病の急性期患者の右眼および左眼で、白黄色がかった深い丸い病変、充血および視神経乳頭のぼやけ、および滲出性網膜剥離を示します。cおよびd : ピンポイントと視神経乳頭過蛍光を示す初期のフルオレセイン血管造影。eおよびf : ピンポイント過蛍光 (矢印) および視神経乳頭漏出の増加。gおよびh : ピンポイント過蛍光の合体により、滲出性網膜剥離領域でコントラスト (矢印) がプールされます。
フルサイズの画像
図3
図3
OCT は、急性ブドウ膜炎の段階でスキャンします。aおよびc複数の黄色がかった深い丸い病変および滲出性網膜剥離に加えて、視神経乳頭の腫脹および充血を伴う眼底鏡的側面。b網膜下液（フィブリン）内の過反射物質と楕円体ゾーンに連続するストランドを伴う水疱性滲出性網膜剥離を示すOCTスキャン（矢印）。d滲出性網膜剥離の OCTスキャン
回復期：回復期は急性ブドウ膜炎期に続き、通常は数か月後です。外皮と脈絡膜の色素脱失が特徴です。所見には、白斑、脱毛症、およびポリオーシスが含まれる場合があります
図4
図4
慢性期の患者の右目。a : 軽度の色素脱失を伴う眼底検査。b : 444 μm の脈絡膜の厚さの増加を示す OCT スキャン。cおよびd : 複数の暗い点 (矢印) を示すインドシアニン グリーン血管造影と、ICGA の中期に見られる不均一な背景の脈絡膜蛍光
眼の合併症は、回復期および慢性期に観察されることがよくあります。最も頻繁な眼の合併症は、白内障、緑内障、脈絡膜血管新生、および網膜/脈絡膜線維症です。
眼球外症状
外皮および中枢神経系 (CNS) の関与は、疾患のさまざまな段階で存在する可能性があります。眼球外症状の頻度と重症度は、患者の民族グループによって異なり、アジア人集団でより一般的であり、治療の妥当性によっても異なります。
内耳の関与：聴覚障害、難聴、めまいなどの内耳の変化は、特に前駆期の患者の 70% で観察されています。耳鳴りは 42% に存在する。
皮膚および付属器の関与：皮膚所見は通常、疾患の慢性期または回復期に発生し、白斑、脱毛症、およびまつ毛、眉毛、頭髪の白癬が含まれます。白斑は、患者の 10 ～ 63% に見られます。背中または臀部の皮膚は、関与する初期または主要な解剖学的領域のようです。
鑑別診断
VKHD の主な鑑別診断は交感性眼炎であり、後者は必然的に眼を貫通する外傷および/または以前の眼内手術が先行します。
表4 フォークト・小柳・原田病の鑑別診断
交感性眼炎は、組織病理学的に VKHD と同一であり、前眼部の炎症、脈絡膜の肥厚、椎間板の充血または浮腫、および漿液性網膜剥離に関連する急速な両側性の視力喪失を同様に呈する可能性があります。それにもかかわらず、交感神経性眼炎の定義には、以前の貫通性外傷または眼内手術が必要です。
急性後部多発性プラコイド色素上皮症：はまれな炎症性眼疾患であり、以前は健康で若い患者の脈絡膜毛細血管、RPE、および外側の網膜に影響を与えます。
バードショット脈絡網膜症：は、慢性の両側性の眼内炎症であり、典型的な症状は、後極全体にわたる軽度の黄白色の病変、嚢胞様黄斑浮腫（CME）、椎間板浮腫、血管炎、および慢性硝子体炎です。軽度の前眼部炎症があります。
マルチプルエバネッセント白点症候群（ＭＥＷDＳ）で見られる網膜病変は、VKHD と間違われる可能性があります。MEWDS は通常、片側性で、若い女性に発症し、痛みを伴わない突然の視力低下を特徴とします。ウイルス感染は、症例の半分に存在する可能性があります。特徴として、後極の網膜深部/RPE に多数の多発性の黄白色の病変が見られます。
多巣性脈絡膜炎および汎ぶどう膜炎は、慢性再発性炎症性疾患であり、硝子体炎および前房反応に関連する、後極、中間周辺または周辺の複数の脈絡膜病変を特徴とします。
後部強膜炎は強膜炎のまれな形態であり、男性の 2 倍の女性で一般的です。症例の 30% から 45% は、全身性血管炎、自己免疫疾患、リンパ腫などの全身性疾患に関連している可能性があります。後部強膜炎はまた、頭部、耳、および顎に放散する激しい眼痛を呈することがあります。
原発性眼内リンパ腫は、非ホジキン中枢神経系リンパ腫 (CNSNHL) のサブタイプであり、中等度から高度の悪性度を示し、60 歳以上の個人に最もよく見られます。CNSNHL 患者では、20 ～ 25% に眼病変があり、56 ～ 85% が最初に眼リンパ腫を示し、脳リンパ腫を発症します。眼内リンパ腫の診断は、硝子体、網膜、および/または脈絡膜の生検によって確認できます
中心性漿液性網膜症 (CSC) は、感覚網膜の漿液性剥離の発生と、場合によっては RPE の漿液性剥離を特徴とする特発性疾患です。主に 25 ～ 55 歳の健康な男性に発生します。
全身性動脈高血圧症および子癇前症も、漿液性網膜剥離を引き起こす可能性があります。血圧の急激な上昇が存在する場合、脈絡膜血管の変化が優勢であると考えられますが、高血圧のより緩やかな発症は網膜血管の変化をもたらします。
補助的な眼科検査；略
〇 フルオレセイン血管造影（FA）
急性ブドウ膜炎期における FA の変化は特徴的で [62、97 ]、VKHDと他の状態との鑑別に役立ちます
〇 インドシアニングリーン血管造影（ICGA）
ICGA は、一般に脈絡膜血管系および間質の検査に使用される。
〇 視神経乳頭過蛍光。
〇 眼底自家蛍光 (FAF)
FAF は、リポフスチン (BL-FAF) またはメラニンまたはその化合物 (NIR-FAF) を視覚化する RPE の機能的および代謝的変化を反映します。
光コヒーレンストモグラフィー (OCT)
OCT は、楕円体ゾーン (光受容体の内部および外部セグメント接合部) に連続する嚢胞性腔および膜構造を伴う急性 VKHD における多発性漿液性網膜剥離の独特の特徴を明らかにしました。
〇 拡張深度イメージング スペクトル ドメイン OCT (EDI-OCT) は、脈絡膜とその厚さを視覚化する能力を改善しました。急性ブドウ膜炎期の患者は、炎症性浸潤と滲出液の増加に関連して脈絡膜が著しく肥厚していました。
〇 眼の超音波検査 (米国)
超音波検査は、後部強膜炎、ブドウ膜の良性反応性リンパ球過形成、びまん性悪性黒色腫、および白血病またはリンパ腫における脈絡膜の関与との鑑別を可能にするため、診断において非常に貴重な補助となる可能性があります。
電気生理学的検査：
網膜電図 (ERG) は、疾患の経過を監視するだけでなく、網膜成分への炎症性損傷による機能障害の程度を示すのにも役立ちます。
フォークト・小柳・原田病の管理
虹彩毛様体炎の治療は、前眼部の炎症の強さに応じて行う必要があります。散瞳薬/調節麻痺薬（例、トロピカミド1.0％点眼薬）と組み合わせた局所コルチコステロイド（例、デキサメタゾン0.1％またはプレドニゾロンアセテート1％点眼薬）は、毛様体痙攣を軽減し、後部癒着を予防するために最も頻繁に使用される.
VKHD の治療の主力は、迅速な高用量全身コルチコステロイドの経口投与 (プレドニゾン 1 ～ 1.5 mg/kg/日) または短期間の静脈内送達 (メチルプレドニゾロン 1000 mg/日、静脈内、3 日間) です。 続いて経口コルチコステロイドを最低6ヶ月間ゆっくりと漸減させた（図6）。治療を開始するタイミング、コルチコステロイドの投与量、および治療期間は、再発の可能性を減らす上で重要な要素です。
一部の研究者は、VKHD の治療における第一選択療法として、代謝拮抗剤、シクロスポリン、生物製剤 (IMT) などの薬剤による免疫抑制を提案しています。
積極的な治療により、合併症が少なくなり、再発が少なくなる可能性があります。パレデス等。ステロイドの有無にかかわらず、診断から 6 か月以内に IMT を投与した場合、ステロイド単独療法または IMT の追加を遅らせた場合と比較して、優れた視覚転帰と関連していたと報告されている [ 128 ]。ラオら。すべての VKHD 患者、特に疾患の急性期における一次免疫抑制療法の役割を検証するために前向き研究を実施する必要があることを指摘し、潜在的な副作用と入手可能な証拠がほとんどないことの両方を説明している
表 5 Vogt- Koyanagi -Harada 病の治療：薬剤、投与量、主な副作用 [ 126、127 ]
フルサイズのテーブル
代謝拮抗剤；
インフリキシマブやリツキシマブなどの生物製剤 や、トリアムシノロン、ベバシズマブ、フルオシノロン アセトニドなどの硝子体内薬物療法など、他のいくつかの治療法の有効性を示すケース シリーズが文献に見られる。
VKHD の管理において毒性が少なく、効果の高い新しい薬が継続的に検索されています。
合併症
慢性または再発性炎症は、白内障、緑内障、および脈絡膜血管新生（CNV）などの眼合併症の発症に関連している可能性があります。嚢腫様黄斑浮腫、偽腫瘍性 RPE 増殖、帯状角膜症、視神経乳頭萎縮、眼球結節など、その他のあまり一般的ではない合併症が報告されています。
白内障・
白内障は、慢性炎症および/または長期のコルチコステロイド療法が原因で発生する可能性がある。白内障の形成は、患者の 10 ～ 42% で報告されました。
緑内障
VKHD 患者の眼圧 (IOP) 上昇は、線維柱体の炎症、炎症細胞による小柱網の閉塞、末梢前癒着症の存在、および閉鎖角を伴う瞳孔ブロックなどの結果として発生する可能性があります。その有病率は 6 ～ 45% [ 162 ] と広く、これは異なる患者集団と追跡期間に起因する可能性があります。
脈絡膜血管新生 (CNV)
CNV は、ブルッフ膜および脈絡膜毛細血管への炎症性損傷から発生する可能性があり、脈絡膜および外側網膜虚血につながります。虚血は、脈絡毛細血管内皮の増殖の刺激として働く可能性があります。さらに、活発な炎症が血管新生を誘導するケモカインの放出を誘導したことが示唆されています。この合併症の有病率は症例の 7 ～ 15 % であり、視力の予後不良と関連しています。
網膜下線維症
網膜下線維症は、VKHD 症例の 8 ～ 40% で説明されており、長期にわたる症例または再発症例でより一般的です。最も一的な場所は、乳頭周囲および中心窩外領域です。
予後
VKHD 患者の視覚転帰は、高用量のコルチコステロイド、免疫抑制薬の使用、および白内障、緑内障、CNV などの合併症の管理の進歩により、大幅に改善されました。VKHD の予後は通常、患者の 60% が 20/40 よりも良好な VA を有し、良好であると考えられています。
しかし、いくつかの証拠は、VKHD がはるかに深刻な病気であることを示しています。たとえば、患者の 50% 以上が慢性化へと進展VKHDの眼の 50% が少なくとも 1 つの合併症を発症します。さらに、VKHD における炎症のより包括的なアプローチは、分離視力を考慮に入れておらず、前房内の細胞の存在のみに基づく炎症活動の特徴付けは十分ではないようです。
最近まで、VKHD は回復期にある患者の「治癒」と見なされていました。それにもかかわらず、最近の研究は、一見静止しているケースでさえ、病気の進行を指摘しています。
急性炎症が解消し、良好な視力が回復した場合でも、多焦点網膜電図 (mfERG) で測定すると、無症状の網膜機能障害が残る患者もいます。
いくつかの要因が予後の指標として説明されています：
- 治療に関連するもの:
- 患者に関連するもの:
- 病気に関連するもの：.
結論
VKHD は、漿液性網膜剥離を伴う重度の両側性肉芽腫性汎ぶどう膜炎であり、特に若年および労働年齢で頻繁に発症することを考えると、患者の生命に重大な影響を与えます。眼の関与は、間違いなく、個人の生活に対する疾患の影響のほとんどを占めています。髄膜（首のこわばり、頭痛、CSF細胞増殖症）および眼の徴候は急性期の特徴ですが、病気の経過の後半で皮膚の変化が観察される場合があります。早期診断と適切な治療が相まって、視力回復につながる可能性があります。ただし、VKHD は、一見無症状の場合でも、定期的かつ綿密なモニタリングが必要です。最近の証拠では、そのような場合に進行性の無症状の視覚低下が生じるためです。
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