清澤のコメント：目の幹細胞について論述したレビューが出版されています。治療戦略は、幹細胞修復と幹細胞置換の2つが行われているそうです。その知識がそのまま臨床医の役に立つものではありませんが、斜めに眺めることで、最近の研究の進歩を伺うことができます。興味のある方は、オープン記事ですから原著にあたってみてください。多くの使えそうな図も出ています。抄録と前文は全訳で採録。本文は項目を示すだけの目的で短縮しました。
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目の成体幹細胞: 眼の再生における同定、特性評価、および治療への応用 – レビュー
シャオ・ユウティンMMScほか 2024 年 1 月 12 日
https://doi.org/10.1111/ceo.14309
抄録
成体幹細胞は人体のさまざまな部分に存在し、増殖して分化して組織内の死にかけている細胞を置き換えることができる未分化細胞です。幹細胞は、特に角膜、線維柱帯、水晶体、虹彩、毛様体、網膜、脈絡膜、強膜、結膜、まぶた、涙腺、眼窩脂肪で確認されています。眼幹細胞の同定により、治療不可能な眼疾患に対する潜在的な治療戦略が広がります。現在、角膜および結膜疾患に対する幹細胞移植は、依然として眼の臨床管理において最も一般的な幹細胞ベースの治療法です。水晶体上皮幹細胞は小児白内障の治療に応用されています。眼幹細胞を使用した角膜および網膜の再生に関するいくつかの初期段階の臨床試験も進行中です。眼幹細胞を使用した広範な前臨床研究が実施され、有望な結果が示されています。眼幹細胞は現在、眼疾患の潜在的な治療において大きな期待を示しています。このレビューでは、眼における成体幹細胞の同定、特性評価、および治療への応用に焦点を当てます。
1 はじめに
体性幹細胞としても知られる成体幹細胞は、人体のさまざまな部分に見られる希少な未分化細胞集団です。1通常、成体幹細胞は静止状態に維持されますが、傷害、病気、または定期的なメンテナンスに応じて活性化されて増殖および分化し、死にかけている細胞を補充し、新しい組織を生成します。1高い自己複製能力や多系統分化能などの独特の特性により、成体幹細胞は変性疾患の治療において大きな期待を持っています。1
幹細胞ベースの治療戦略には主に 2 つの要素が含まれます。(1) 幹細胞置換: 注射または移植によって機能不全の細胞を幹細胞またはその子孫に置き換えます。（2）幹細胞修復：死にやすい内因性幹細胞を修復し、病気の進行を防ぎます。最近の研究は、主に胚性幹細胞 (ESC) および人工多能性幹細胞 (iPSC) を含む多能性幹細胞に焦点を当てています。しかし、iPSC は分化制御の難しさや腫瘍形成の可能性などの重大な課題に直面しており、ESC は倫理上の問題から多くの国で厳しく禁止されています。2これらの多能性幹細胞と比較して、成体幹細胞は標的集団と同じ系統に由来する内因性前駆細胞であるため、最終表現型をより制御しやすくなっています。成人幹細胞は現在、幹細胞ベースの治療の魅力的な代替品となっています。
成体幹細胞は、眼領域を含むヒトの事実上すべての組織に存在します。目は相対的に免疫特権があり、低侵襲技術を使用して細胞を送達できるため、幹細胞ベースの治療を適用するのに理想的な器官となっています。眼科では、幹細胞移植が眼表面再建の臨床管理に広く使用されています。現在、眼のさまざまな部位で成体幹細胞が存在することが発見され、これらの幹細胞を利用して眼疾患を治療するためのより広範な研究が行われています。このレビューでは、眼における成体幹細胞の同定、特性評価、および治療への応用に焦点を当てます。これらの眼幹細胞を研究することは、変性老化プロセスを含むさまざまな眼疾患の治療法の開発に役立ちます。
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前区域の 2 つの幹細胞
2.1 角膜
角膜は眼球の最外層にある透明な無血管組織であり、光を透過および屈折させる機能を持っています。角膜は 3 つの細胞層で構成されています。重層上皮、角膜のほぼ 90% を構成する角膜実質、および角膜の脱水を維持する役割を担う内皮の単層です。3
2.1.1 角膜上皮
角膜上皮は、輪部上皮幹細胞/前駆細胞 (LESC) としても知られる、輪部の上皮の基底層にある幹細胞の集団によって支えられ、生涯を通じて常に更新されます。5つのLESCは角膜輪部領域のフォークト柵に存在し、生理学的条件下および損傷後の角膜上皮細胞の置換を担っています。6角
2.1.2 角膜実質
角膜実質幹細胞（CSSC）は、輪部間葉幹細胞または輪部ニッチ細胞とも呼ばれ、前輪部実質で同定されました。CSSCは、フォークト柵内でLESCに密接に隣接する間葉細胞であると考えられています。
2.1.3 角膜内皮
上皮とは異なり、ヒト角膜内皮細胞は細胞周期の G1 期で停止しているため、内皮の再生能力は限られています。31、32しかし、最近の研究では、角膜内皮幹細胞が後輪部に存在することが示唆されています。
2.2 線維柱帯
小柱網 (TM) は虹彩角膜角に位置するスポンジ状の組織で、房水の主要な流出経路を構成します。TM は房水の流出に対する抵抗の大部分を形成し、したがって緑内障の主要な危険因子の 1 つである眼圧の調節において重要な役割を果たします。
2.3 レンズ
水晶体は、無細胞カプセル、上皮の単層、および水晶体の大部分を構成する繊維で構成される透明な二重凸構造です。水晶体は、その形状を変えることによって調節を可能にしながら、光を伝達して網膜上に焦点を合わせる機能を有する。54
2.4 アイリス
虹彩は、角膜と水晶体の間の空間を前房と後房に分割する薄く円形の色素構造であり、瞳孔の直径を制御することによって網膜に到達する光の量を決定する役割を果たします。虹彩は、前部の線維血管間質とその下の二重層上皮で構成されています。
2.5 毛様体
毛様体は、虹彩の後部、脈絡膜の前部に位置する円盤状の組織です。虹彩に隣接する領域は、ひだ部と呼ばれ、限外濾過による房水の生成のための大きな表面積を提供する毛様体突起と呼ばれるひだを含んでいます。毛様体突起は、毛様体実質の 2 層の毛様体上皮で裏打ちされた毛様体実質から構成されています。毛様体上皮は、実質に隣接する色素層と、後房に面する非色素層です。襞状部分は、脈絡膜につながる滑らかな領域である扁平状部分に向かって先細りになっており、胎児期以降の機能は知られていません。
後節の 3 つの幹細胞
3.1 網膜
網膜は目の最も内側にある光に敏感な部分で、外部環境からの視覚刺激を脳に送られる電気インパルスに変換する機能があります。網膜は 2 つの層で構成されています: (1) 内側神経網膜には 5 種類のニューロン (網膜神経節細胞 (RGC)、双極細胞、アマクリン細胞、水平細胞、光受容体) と主要な構造を形成するグリア細胞が含まれています。 (2) 光受容体と脈絡膜の間にある特殊な色素単層である網膜外色素上皮 (RPE) (図 5 )。80
3.1.1 人間の網膜には成体幹細胞がある?
下等脊椎動物、特に魚類や両生類の網膜ニューロンは、一生を通じて再生することができます。81しかし、ヒトでは出生後に網膜ニューロンが生成されるという証拠はありません。しかし、研究者らはヒト網膜における成体幹細胞の存在を特定しようと継続的に試みており、成体幹細胞は毛様体縁、ミュラーグリア、およびRPEに位置している可能性があるといういくつかの提案がある。82
毛様体縁
毛様体辺縁帯（CMZ）は、毛様体と最周辺の神経網膜との間の接合部に見られる円周状の非積層領域である（図 4）。下等脊椎動物では、CMZ に網膜幹細胞が存在し、損傷後にさまざまな網膜ニューロンを発生させることが証明されています。81
ミュラーグリア
ミュラー グリア細胞は、網膜で最も一般的なグリア細胞です。それらは網膜のすべての層に広がり、細胞間イオン、水、重炭酸塩輸送などの細胞外環境調節を通じて網膜ニューロンの恒常性と代謝を維持します。85
網膜色素上皮 (RPE)
RPEは、血液網膜関門の一部、栄養素、イオン、水の輸送、光受容体外節の貪食、光酸化に対する保護、神経網膜の成長因子の分泌など、いくつかの重要な役割を果たしています。90 RPE 細胞は両生類において強力な再生能力を示し、そこで網膜神経前駆細胞に分化転換し、網膜のように機能する統合構造を形成することができます。82
3.1.2 網膜疾患に対する幹細胞治療
人間の網膜の再生能力には限界があるため、網膜が損傷すると不可逆的な視力喪失につながります。現在まで、変性した網膜機能を回復させるための確立された治療法はありません。幹細胞ベースの治療は現在、治療不可能な網膜疾患に対する最も実現可能な治療法として構想されています。網膜幹細胞療法には主に 2 つの部分が含まれます。1 つは損傷した網膜細胞を交換することであり、2 つ目は残りの生存細胞を最終的に死滅する前に回復することです。
幹細胞ベースの置換
網膜疾患に対する現在の幹細胞ベースの治療は、主に光受容体である神経網膜とその下にあるRPEを分化した幹細胞で置き換えることを目的としています。胎児由来網膜前駆細胞（fRPC）、ESC、iPSC、臍帯由来幹細胞、骨髄由来幹細胞など、さまざまな幹細胞ソースの網膜再生能力が研究されています。
神経保護
一部の動物研究では幹細胞の移植が網膜の修復に効果的であるものの、統合効率は比較的低く、狭い領域に限定されており、移植された細胞が残存する網膜ニューロンに保護効果を与える可能性があることが示唆されている。最近、研究の焦点は神経保護療法に移ってきています。
3.2 脈絡膜
脈絡膜は、RPE と強膜の間にある複雑な血管と色素性間質ネットワークです。脈絡膜には、メラノサイト、線維芽細胞、間質細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、免疫細胞などを含むさまざまな種類の細胞が含まれています。脈絡膜内の循環は、網膜の外側に酸素と栄養素を供給し、網膜の維持に重要な役割を果たします。
支持構造内の4つの幹細胞
4.1 強膜
強膜は、主にコラーゲンといくつかの弾性繊維で構成される不透明で緻密な結合組織です。強膜は眼球の最も外側で最も厚い層として、眼内の内容物を損傷から保護する役割を担っています。116
4.2 結膜
結膜は、前強膜 (球結膜) とまぶたの内面 (眼瞼結膜) を覆う薄く透明な粘膜です。円蓋は、眼球結膜と眼瞼結膜の間の緩くて柔軟な接合部です。結膜は、杯細胞が散在する非角化重層上皮の表面層と、その下の免疫細胞を含むアデノイド層と間質細胞を含む線維層で構成される血管の豊富な間質で構成されています（図 6）。
4.3 まぶた
まぶたは、目の表面を保護する変形した皮膚のひだであり、主に表皮、毛包、皮下組織、筋肉、足根板、およびマイボーム腺などの数種類の腺で構成されています
4.3.1 まぶたの皮膚
まぶたの前層は、まつげ毛包を含む薄い表皮で覆われています。他の領域の皮膚と同様に、まぶたの皮膚も生涯を通じて常に再生されます。
4.3.2 まぶたの筋肉
まぶたには、まぶたの構造と可動性に重要ないくつかの筋肉が含まれています。眼輪筋はまぶたのまばたきと強制的な閉じを担当します。上眼瞼挙筋とミュラー筋は上まぶたに存在し、上まぶたの位置を維持するために一緒に機能します。141
4.3.3 マイボーム腺
マイボーム腺は、足根板内に垂直に配置された皮脂腺です。単一のマイボーム腺は、分泌腺房のクラスター、接続する小管、およびまぶたの縁で開く長い中央管で構成されています。腺房の分泌上皮細胞 (マイボサイト) は脂質 (マイバム) を生成し、これが管系を通って送達され、最終的に眼の表面に放出されます。マイボーム腺からの脂質は涙液層の最外層を形成し、その下にある水性成分の蒸発を防ぎます。145
4.4 眼窩
眼窩腔には、眼球、神経、筋肉、血管、涙腺、腱、滑車のほか、脂肪やその他の結合組織が含まれています。
4.4.1 涙腺
涙腺は、各眼窩の上側頭領域に位置する管状腺房外分泌腺であり、涙膜の水性成分を分泌します。複数の腺房と管、つまり小さな袋状の空洞と管で構成されている涙腺には、腺房細胞、管細胞、筋上皮細胞の 3 種類の上皮細胞 (図 6 )、および間葉細胞と免疫細胞が含まれています。腺房細胞は一次涙液を分泌します。筋上皮細胞は収縮し、腺房細胞からの分泌物を管に向かって絞り出します。管細胞は涙液を改変し、眼表面に輸送します。150
4.4.2 眼窩脂肪
成体幹細胞は眼窩脂肪組織に存在し、さまざまな間葉系幹細胞マーカーを発現することが証明されています。これらの眼窩脂肪由来幹細胞 (OASC) は、脂肪細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、および血管内皮細胞に分化できる多分化能を持つことが示されました。
5。結論
成体幹細胞は、角膜、線維柱帯、水晶体、虹彩、毛様体、網膜、脈絡膜、強膜、結膜、まぶた、涙腺、眼窩脂肪で確認されています。これらの眼幹細胞の一部は局所的な細胞代謝回転を維持しますが、一部は成人の眼では増殖していないようで、インビトロでのみ幹細胞特性を示します。それにもかかわらず、眼幹細胞の同定は、眼の恒常性のメカニズムを解明し、眼の病状の進行を説明するのに役立つだけでなく、眼疾患に対する成人幹細胞療法の基礎も提供します。
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