清澤のコメント：眼科専門医師向けの記事です。アメリカ眼科学会ニュースレターの神経眼科関連部分（https://www.aao.org/eyenet/article/perspectives-on-the-profession-2021?december-2021）の抜粋です。「年末は最近のイベントを検討するのにふさわしい時期であるため、EyeNetは編集委員会のメンバーの何人かに、専門分野の進展や傾向を確認し、これらのうちどれが専門分野を形成する可能性が最も高いかを検討するように依頼しました。その中でPrem Subramanian、MD、PhDは、神経眼科の先を見据えています。」とのこと：私には、Wnt /β-カテニンシグナル伝達経路など、その内容を一見して理解することはとても困難ですが、神経眼科に興味のある諸兄に置かれましては、理解できる部分が多いかと思います。ご覧ください。むつかしかった治療に手が届きそうな部分が出てきたということのようです。（清澤にはこの内容にコメントを述べるだけの理解はできていません）
ーーー訳出ーーーー
神経眼科
治療法は、以前は治療不可能だった障害の地平線上にあります
サブラマニアン博士
何十年もの間、研究者は、急性または慢性疾患の状況で視神経機能を保護、回復、または再生さえすることができる方法を追求してきました。これらの目標を達成するための生物学的障壁は、構造的および生化学的の両方であると定義されています。
生化学。脊髄と視神経損傷モデルの両方での実験は、急性神経損傷（挫滅または虚血など）が、軸索伸長を特異的に制限する阻害タンパク質を含む、損傷領域を介した軸索再生に対する生化学的障害の作成により一般的な神経膠の変化としてつながることを示しています。損傷した軸索はまた、損傷自体から遠く離れた場所にある場合でも、軸索細胞体の変性およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）を引き起こします。
構造。慢性または変性疾患は別の課題を提起し、神経細胞体の保存が主要な目標であり、軸索の健康とそれに続く機能が継続します。
両方の分野での最近の進歩は、有望な治療戦略を示しており、神経眼科は、以前は治療できなかった障害に対する新しい治療法を備えているようです。
遺伝子治療
網膜神経節細胞層が硝子体内に物理的に近接しているため、遺伝子治療用輸送体の硝子体内注射（IVI）の魅力的なターゲットになり、外科的アプローチが不要であるという利点があります（レーバー先天性盲の治療に必要な手術とは異なります）。ボレチジーンネパルボベック-rzyl [Luxterna]による黒内障。いくつかの動物と人間の実験は、アデノウイルスベクターを用いたIVIの安全性と忍容性を実証し、世界中の3つの研究グループが、レーバー遺伝性視神経症（LHON）患者に対する遺伝子治療戦略の潜在的な臨床効果を示しました。
臨床試験。一連の多国籍臨床試験では、ミトコンドリアND4遺伝子を標的とする市販の遺伝子治療ベクター（GenSight Biologics）を、G11778A変異に関連するLHONによる視力喪失の発症から1年以内の被験者の片方または両方の眼に注射しました。片側注射研究（REVERSEおよびRESCUE）では、被験者の眼はランダム化され、片方の眼に薬物注射を受け、もう一方の眼に偽注射を受けました。両眼研究（REFLECT）では、すべての被験者が片方の眼に薬物を注射され、もう一方の眼（研究眼）が薬物対プラセボ注射にランダム化されました。3つの研究すべての結果が発表されましたが、査読付きジャーナルでの完全な公開はまだ進行中です。
驚くべきことに、注射された眼と偽の眼の両方が、片側注射試験で改善された最良矯正視力を示しました。両側注射研究からの予備データは、同様の所見を示しており、両眼に薬物を投与された被験者においてより大きな改善に向かう可能性のある傾向があります。全体として、治療を受けた患者の転帰は、G11778A変異を伴うLHONの自然史よりも優れているように見えます。
実験室での研究。別の非ヒト霊長類の研究は、視神経と視交叉を介した眼の間の遺伝子治療ベクターの輸送の証拠を提供しました。この発見は、視神経疾患を標的とするための新しい戦略につながる可能性があり、片方の眼だけが疾患を示し、潜在的な治療法を注射されるアプローチに影響を及ぼします。中国と米国の別々の研究チームも、同一ではありませんが、同様の治療アプローチの安全性と有効性を示しています。
さらなる研究。 既存のデータは、選択された1年の期間内で早期治療が優れていることを示していないため、視力喪失が発生した後の治療の最適なタイミングに関する疑問が残ります。また、どちらの眼にも視力喪失が見られない無症候性または前症候性の遺伝的保因者を治療するというより大きな問題は、まだ解決されていません。それにもかかわらず、自発的な回復が他の方法ではまれである集団における視覚機能の改善における明らかな成功の実証は、他の遺伝性視神経障害の治療への扉を開く。
視神経外傷の治療
臨床的に有用な治療法の期間は5年から10年かもしれませんが、損傷領域と早期グリア瘢痕を介した軸索伸長を可能にする生化学的信号のより良い理解により、有望な標的が特定されました。
Wnt /β-カテニンシグナル伝達経路は、胚のターゲティングと細胞ガイダンスに不可欠であり、軸索損傷後の成体ニューロンでもアクティブになります。軸索が再成長するとき、それらは正しい位置に到達するためのガイダンスを持たなければならず、齧歯動物モデルにおけるWnt /ベータ-カテニン経路のアップレギュレーションは、モデルシステムにおけるそのような標的化を改善しました。同じ細胞増殖がグリア細胞内で刺激され、それらをさらに増殖させ、軸索伸長に対する構造的障壁を構築する可能性があるため、まだ克服すべきハードルは、この活性化を選択的に作成することです。（清澤注：脳科学辞典のhttps://bsd.neuroinf.jp/wiki/Wntを参照）
今のところ、少なくとも北米では、限局性視神経損傷による外傷性視神経障害は、視力喪失の比較的まれな原因であり続けています。しかし、これらの治療法の開発は、軸索の生存戦略を使用する能力を強化する可能性があり、幹細胞に由来するニューロンによるニューロンの置換を含む可能性のある次世代の治療を形成する可能性さえあります。 。
覚えておくべき制限
損傷後の視覚機能を最大化するには、神経損傷後のアポトーシスの発生を防止する必要があります。非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の患者のアポトーシスをブロックすることは、疾患の急性腫脹と局所組織変化が解消する間、ニューロンを保存するための明白な戦略のようでした。しかし、カスパーゼ-2発現の阻害剤と偽注射を使用したNAION発症から14日以内のIVIの国際臨床試験は、データの中間分析により、グループ間の結果が研究エンドポイントを可能にするほど十分に異なっていないことが示された後、中止されました。
結論
以前は治療不可能だった視神経障害の患者の視覚機能を改善するための治療法が進行中です。網膜神経節細胞と視神経は、潜在的に耐久性のあるIVIベースの治療法にアクセスできます。今後5年から10年の間に、私たちの患者は、実験室および臨床試験の設定におけるこれらの最近の進歩から恩恵を受けるように設定されています。
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